治疗药物性肝损伤：三种方案孰优孰劣？
发布时间:[2014.05.16] 点击:364次
作者 首都医科大学附属北京安定医院 张国富 王娜 陈建生 北京市朝阳区第三医院 马良
多数精神分裂症患者需要长期服药。抗精神病药物多经肝脏代谢，在控制精神症状、给患者带来康复的同时，不可避免地会造成不同程度的药物性肝损伤，因此，在调整治疗方案的同时，保肝、护肝药物的选择非常重要。本研究是一项多中心、随机、开放、对照临床研究，旨在观察三种临床常用保肝药物：水飞蓟宾胶囊、复方益肝灵及葡醛内酯治疗抗精神病药物所致肝损伤的有效性及安全性。
资料与方法
一般资料 本研究纳入2010年1月至2010年3月在北京安定医院、北京朝阳区第三医院及天津安定医院治疗、服用抗精神病药导致肝功能异常的精神分裂症患者250例。
本研究为开放研究，先将药品顺序编号，然后以随机数字表法将患者随机分为水飞蓟宾组、复方益肝灵组及葡醛内酯组。其中水飞蓟宾组纳入患者130例；复方益肝灵组40例；葡醛内酯组80例。
纳入标准 ①患者本人或法定监护人签署知情同意书；②年龄18～65岁，性别不限；③符合国际精神疾病诊断与分类标准第十版精神分裂症诊断标准；④服用抗精神病药物前，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）正常，乙型肝炎病毒标志物、丙型肝炎病毒抗体均为阴性；⑤在使用抗精神病药物治疗过程中出现ALT和（或）AST高于正常上限1.5倍以上。
排除标准 ①其他原因引起的肝损伤；②使用其他同类药物或影响本试验临床效果评价的药物；③并发其他严重躯体疾病或心脏、肝脏、肾脏严重损害；④既往对上述3种药物过敏者。
研究方法 3种药物均为口服，水飞蓟宾胶囊70mg/次、复方益肝灵84mg/次、葡醛内酯100mg/次，每日3次。3组患者疗程均为12周，记录治疗4、8、12周时各指标情况。
观察指标 各组患者AST、ALT、TBil、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）及空腹血糖（GLU）水平。
疗效评价 显效：症状消失或好转，AST及ALT与基线水平相比，改善程度达50%及以上；有效：症状有好转，AST及ALT与基线相比，改善程度50%以下；无效：症状、体征、AST、ALT指标无明显变化或恶化。显效率＋有效率=总有效率。
统计学处理 采用SAS8.2软件进行统计分析，计量资料采用方差分析及t检验，用均值（x）±标准差（s）表示；偏态资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
研究结果
临床疗效比较 治疗12周后，以ALT及AST的改善程度计算各组有效率。结果显示：水飞蓟宾组、复方益肝灵组及葡醛内酯组有效率分别为86.16%、90.00%和85.50%，三组之间无显著差异（表1）。
治疗前后ALT、AST、TBil、GGT水平变化情况 基线时，复方益肝灵组GGT水平显著低于水飞蓟宾组及葡醛内酯组（P＜0.01），其他各指标三组之间无显著差异。治疗4、8、12周时，各组患者ALT、TBil和GGT水平无显著差异。治疗4、8周时，水飞蓟宾组AST水平显著低于复方益肝灵组及葡醛内酯组（P＜0.01或P＜0.05）（表2）。
治疗前后ALT、AST、GGT、TBil水平降低幅度比较 治疗4、8、12周时，水飞蓟宾组及复方益肝灵组ALT降低幅度均显著高于葡醛内酯组（P＜0.01）。
治疗4周时，水飞蓟宾组AST降低幅度显著高于复方益肝灵组和葡醛内酯组（P＜0.05）；治疗8、12周时，各组患者AST降低幅度无显著差异。
治疗8周时，水飞蓟宾组及葡醛内酯组GGT降低幅度显著高于复方益肝灵组（P＜0.05）；治疗4、12周时，各组患者GGT降低幅度无显著差异。
治疗4周时，水飞蓟宾组及复方益肝灵组TBil降低幅度显著高于葡醛内酯组（P＜0.05）；治疗8、12周时，各组患者治疗TBil降低幅度无显著差异。
治疗前后Cr及BUN变化比较 治疗4、8、12周时，各组患者Cr及BUN水平与基线比较均无显著差异。治疗8周时，水飞蓟宾及复方益肝灵组Cr水平显著低于葡醛内酯组（P＜0.05）。
治疗前后血糖变化比较 基线时，复方益肝灵组血糖显著低于水飞蓟宾组及葡醛内酯组（P＜0.05）。治疗4、8、12周时，各组患者血糖值之间无显著差异。
不良反应在整个治疗过程中，三组患者均未出现明显不良反应。
讨论
抗精神病药物在精神分裂症治疗中起着重要作用。一般情况下，在疾病的急性阶段以药物治疗为主，即使是在维持治疗阶段药物依然不可或缺。肝脏是药物在体内最主要的代谢场所，绝大多数药物在此经生物转化而被清除。临床实践发现，多种药物均可导致药物性肝损伤，抗精神病药物也不例外。由于精神分裂症的慢性化特征，多数患者需要长期服药，临床常见肝功能异常者，此时需要选择安全有效的保肝药物，以利于患者的康复。本研究所选的3种药物均为临床常用保肝护肝药物。
水飞蓟宾胶囊是水飞蓟宾与卵磷脂的复合物，其中水飞蓟宾是一种细胞膜稳定剂，可稳定肝细胞膜，保护其不受损害且捕捉氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应；卵磷脂则促进水飞蓟宾向肝脏、胆囊转运。
复方益肝灵的主要成分为水飞蓟素及五仁醇，前者的主要活性成分为水飞蓟宾，后者具有降低ALT的作用。复方益肝灵对化学毒物引起肝损伤有保护作用，可促进肝脏合成代谢，增强肝脏的解毒能力、保护肝细胞。
当肝细胞损伤时，肝脏解毒功能下降，葡醛内酯进入体内在酶的作用下变为葡萄糖醛酸，可与含有羟基或羧基的毒物结合，形成无毒或低毒的葡萄糖醛酸结合物，从尿液中排出。此外，葡醛内酯还可降低肝脏淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原含量增加，降低脂肪在肝中的蓄积，故有护肝、解毒作用。
本研究将临床疗效进行定性分析，结果显示3种药物对抗精神病药物所致肝损伤在疗效上无显著差异，有效率均达到85%以上，疗效肯定。研究过程中对肾功能及血糖进行监测，3种药物对上述指标无显著影响，安全可靠。
已有临床研究显示，水飞蓟宾胶囊能有效治疗抗结核药物所致的肝损伤，有效减轻酒精性肝损伤患者的症状和体征，缩短肝功能恢复正常所需的时间，治疗效果确切，是治疗酒精性肝损伤的一种有效药物。另外一项关于非酒精性脂肪肝患者的临床研究表明，水飞蓟宾胶囊能降低血脂并阻止肝纤维化。本研究发现，水飞蓟宾组及复方益肝灵组治疗4、8、12周ALT降低幅度均大于葡醛内酯组。虽然3组患者治疗12周AST、GGT及TBil降低幅度差异无统计学意义，但水飞蓟宾组治疗4周AST降低幅度大于复方益肝灵组及葡醛内酯组，且水飞蓟宾组及复方益肝灵组TBil降低幅度均大于葡醛内酯组。水飞蓟宾组及葡醛内酯组治疗8周GGT降低幅度均大于复方益肝灵组。
本研究证实，3种药物均可有效控制抗精神病药所致肝损伤，且研究过程中未见明显不良反应，这与既往研究结果基本一致。3种药物在起效时间上略有差异，水飞蓟宾胶囊降酶速度优于复方益肝灵组及葡醛内酯组，且无明显反跳。
来源：中国医学论坛报