2014年美国心脏病学会科学年会上，PCSK9抑制剂是一颗闪耀的明星，令人兴奋。在前两天的会议中，多个会场将聚光灯投向了这类新药物，公布了GAUSS-2、LAPLACE-2和DESCARTES研究结果。多项研究显示evolocumab可降低不同人群患者的LDL-C水平，此外还有alirocumab和bococizumab的相关研究。
Peter Libby博士（布莱根妇女医院）称，“PCSK9抑制剂的故事是非凡的”。它源于对罕见遗传病——常染色体显性遗传的高胆固醇血症的研究。在此之后，这一新型药物“异乎寻常”地发展壮大，并最终归于对该类药物安全性和有效性的大规模研究。
Prediman Shah博士（洛杉矶雪松西奈医疗中心）在新闻发布会上说，PCSK9抑制剂的短期疗效非常好，但需要进行长期的研究，以确定它如此迅速地降低LDL-C是否会带来附加的损害。
FOURIER研究（PCSK9抑制剂在高危人群的远期心血管预后研究）是一项正在进行的大规模发病率和死亡率研究。共纳入22 500名患者，旨在比较PCSK9抑制剂和他汀类药物在减少主要复合终点（心血管死亡，心肌梗死，不稳定型心绞痛住院，卒中或冠脉血管重建）的差异。研究最早将于2018年结束。
目前的evolocumab研究数据
DESCARTES研究由Dirk Blom（南非开普敦大学）主持，发表于《New England Journal of Medicine》[1]，研究者将901例新诊断的高胆固醇血症患者随机分配到evolocumab组（420mg，每4周一次）或安慰剂组。
在随机分配之前，首先根据基础降脂治疗，将患者分为4组：仅饮食控制、阿托伐他汀10mg+饮食控制、阿托伐他汀80mg、阿托伐他汀80mg+依折麦布10mg。经过4-12周，LDL-C≥75mg/dl的患者进行随机分组。
PCSK9抑制剂治疗可显著降低LDL-C水平，在四个evolocumab组从基线到52周LDL-C水平降低了57%。基础治疗为阿托伐他汀+依折麦布的evolocumab组降低了49%，基础治疗为小剂量阿托伐他汀的evolocumab组降低了62%。
LAPLACE-2和GAUSS-2研究中，纳入了高胆固醇血症患者和混合型血脂异常患者，治疗12周后，同样观察到LDL-C水平大幅下降。
LAPLACE-2研究由Jennifer Robinson博士（爱荷华大学）主持，基础降脂治疗包括大剂量阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麦布，evolocumab为每2周一次或每月一次。LDL-C降低幅度从58%到68%速度不等。
GAUSS-2研究[2]由Erik Stroes博士（荷兰阿姆斯特丹学术医学中心）主持，不能耐受他汀类药物治疗的患者给予evolocumab（每月1次或2次），LDL-C水平降低了53%-56%，依折麦布组降低了37%-39%。基线时平均LDL-C水平为193 mg/dL。
他汀不能耐受的患者的降脂选择
Stroes说临床医生经常会遇到不能耐受他汀类药物的患者。虽然他汀类药物在降低LDL-C的同时能够降低心血管疾病风险，但估计有10%-20%的患者不能耐受他汀类药物。他强调，PCSK9抑制剂应该获得批准，它不仅仅是他汀类药物的替代。
Stroes说，GAUSS-2研究中80%-90%的中危和高危患者实现了LDL-C低于100mg/dl的目标，而依折麦布组仅有10%的人达到这一目标。
在新闻发布会上，Robinson博士（新的胆固醇指南和心血管风险评估指南的制定者之一）说，患者不能耐受他汀时，医生应该停药，然后进行激发试验。我们需要确保人们得到他汀类药物的好处，找到他们能够耐受的他汀类药物剂量。
其他PCSK9抑制剂
Eli Roth博士（辛辛那提Sterling研究组）提交了alirocumab的6个月数据，中等心血管疾病风险患者的LDL-C水平显著降低。患者被分为alirocumab 75mg/2周组和依折麦布10mg组。12周时，alirocumab组LDL-C降低53.2%，24周时降低54.1%；依折麦布组分别减少20.4%和17.2%。
另一项研究显示，与依折麦布相比，alirocumab可使家族性高胆固醇血症（FH）患者的LDL-C水平降低60%。
不久之前，辉瑞公司宣布bococizumab的2b期研究获得阳性结果，在他汀类药物的基础上加用该药（vs.安慰剂）显著降低胆固醇水平。bococizumab的3期项目于2013年10月开始，包含了大规模（n＞22000）发病率和死亡率的研究，分别被称为SPIRE-1和SPIRE-2。
未来会发生什么？
未来的一大问题可能是PCSK9抑制剂是否会在研究完成之前获得审批。
正如依折麦布这一有争议的药物，它能降低LDL-C水平，但新胆固醇指南中却一直强调他汀。只是对于不能耐受他汀类药物的患者或者LDL-C降低不能达到50%的水平时建议服用该药。早在2002年FDA便批准了该药的而应用，但目前仍没有数据证实它可降低死亡、心肌梗死或卒中等临床硬终点。
最近FDA表示将审查PCSK9抑制剂用于LDL-C的降低。Libby表示，过去的几年中我们无奈地认识到治疗引起的生物标志物的变化并不总是转化为临床获益；但是听了Stroes博士的报告我们仍然很激动，毕竟在患者没有其他选择时，PCSK9是一个可能的选项。如果有大规模的硬终点试验，我会考虑使用这些药物。
编译自：Michael O'Riordan. Strong Results From Early Studies With PCSK9 Inhibitors Generating Big Buzz. Heartwire. March 30, 2014.