JAMA：各种类型震颤的评估与循证治疗（二）
发布时间:[2014.03.28] 点击:249次
W·杰弗里·埃利亚斯等 美国夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学神经外科系等
影像学表现
诊断震颤病因通常并不需要进行影像学和其他诊断性检查。磁共振成像检查可用于排除帕金森症罕见的结构性病因以及多发性硬化、小脑疾病或创伤事件后相关的震颤。多巴胺转运蛋白的核素显像（如碘氟潘单光子发射计算机化体层扫描）技术已获美国食品和药物管理局的批准，这种检查有助于鉴别帕金森病和多巴胺能神经元功能状态正常的震颤（也就是特发性震颤或心因性震颤）。但大多数震颤仅采用临床检查就可以准确诊断，所以这种技术并未被广泛采用。
震颤的鉴别诊断
还有很多与神经系统疾病、神经变性疾病、药物治疗、脑部病变以及遗传性或遗传因子相关的其他类型的震颤，这些震颤很少见，一个简单的分类方案也许对大多数临床医师有帮助（框2）。
框2 震颤的类型
生理性震颤
所有人都会有生理性震颤，在没有放大因素存在时可能不易察觉。这种振幅细微、频率较高的震颤并不像病理性震颤那样会致失能，但可引起患者的尴尬。生理性震颤主要源于肌体为保持姿势或活动四肢而进行的肌肉和关节自我平衡性周围运动。在应用中枢兴奋药物治疗（如哌甲酯、右旋苯丙胺）、睡眠剥夺和应激的情况下，生理性震颤会更明显。乙醇是一种中枢神经系统抑制剂，如果有依赖，过量饮用或戒断后可引起震颤的反跳现象。咖啡因、尼古丁和β受体激动剂吸入剂会加重生理性震颤，停药后通常可逆转。增强的生理性震颤可见于不存在放大因素的情况下，也可在低于通常预期阈值时出现。
特发性震颤
特发性震颤主要是一种影响手部的单一症状疾病。但是，目前认为其与认知损害、神经病和步态紊乱之间存在某些相关性。特发性震颤的发病高峰在年龄上呈双峰形式分布：青少年期或成年早期或60岁以上。超过半数特发性震颤患者有家庭成员受累，对双胞胎所进行的研究报告，同卵双胞胎患病一致率较高，但这并非绝对的。因此，非遗传因素可能也参与其中。
即使在疾病早期，也可将特发性震颤与帕金森病相关的震颤鉴别开（表1）。对于特发性震颤的临床诊断，虽然在诊断不明确或治疗困难的情况下可能需要神经科专科医师的参与，但往往可由全科医师作出。特发性震颤通常表现为双手的姿势性和运动性震颤，虽然在此之前可能有头、颈的轴性震颤或声音震颤，或伴有四肢震颤。特发性震颤患者的书写通常字体大而潦草。
表1 特发性震颤和帕金森病震颤鉴别特征
特发性震颤的病理生理学基础仍不清楚。特发性震颤能被乙醇和扑米酮缓解（苯巴比妥是其一种代谢物），这提示GABA能的神经传递可能参与其中[如内源性或药理性调节剂引起γ-氨基丁酸（GABA）受体的激活和GABA的释放]，虽然某些非GABA能化合物（如β受体阻滞剂和抗惊厥药物）治疗特发性震颤有效，但是，其他GABA能化合物（苯二氮类和苯巴比妥）无效。立体定向手术的电生理学记录已经识别出与肌肉活动同步放电的“震颤细胞”，但尚并不清楚这是疾病的一种原因还是结果。
多种成像模式也提示小脑功能障碍是特发性震颤的可能病因，包括正电子发射体层扫描所发现的小脑高代谢活动、功能磁共振所发现的书写时同侧小脑被激活、弥散张量成像所发现的小脑连接改变，以及磁共振波谱的比较研究（结果）。虽然尸检受到限制，但有报告显示，与对照组相比，这些患者小脑浦肯野细胞丢失伴随有轴突的肿胀[称为鱼雷（torpedoes）]。
帕金森病震颤
特发性帕金森病是一种进行性神经变性病，它影响中枢神经系统的多个区域。如果黑质多巴胺能细胞丢失50%～70%，疾病就可显现，其主要运动特征是静止性震颤、动作迟缓及强直。帕金森病的运动症状谱可从单纯运动不能-强直亚型到以震颤为主的亚型，前者无震颤，而后者则以震颤为最早和最突出的特征。某些以震颤为主的帕金森病患者可能会更为缓慢地进展为姿势不稳或痴呆。
纹状体多巴胺似乎与运动不能、强直和疾病严重程度相关，但它并不与震颤的出现或严重程度相关，提示帕金森病震颤的病理生理学可能不同。运动和非运动症状均与多巴胺能纹状体黑质系统的变性相关，但帕金森病是一种弥漫性神经变性病，其影响的不仅仅是多巴胺能通路。
报告中典型的帕金森病震颤为4～7Hz的静止性震颤，自主运动时消失。基于最常用的特发性帕金森病诊断标准[英国脑库（帕金森病）诊断标准（the UK Brain Bankcriteria）]，与动作迟缓或缺乏早期非典型特征（例如，姿势不稳、自主神经功能异常）一样，震颤不是诊断（帕金森病）的强制性条件，但是，一旦出现震颤，静止性震颤的意义较任何其他运动组分的意义更大。
随着疾病的进展，震颤的严重程度和部位可能会有所改变。帕金森病震颤的手臂症状可在双手置于患者体侧的步态时更为明显。这与特发性震颤相反，特发性震颤患者的（手臂）震颤在走路时减少或完全消失。可能会存在很难区分是帕金森病还是特发性震颤的震颤患者（表1）。二者间是否存在一种重叠综合征，或一些特发性震颤的患者进展为帕金森病，目前这些尚存争议。
其他震颤
震颤疾病的范围广泛，识别少见、非典型的震颤具有重要意义。在任何人出现震颤时，均应该考虑到药物治疗引起的震颤（框2），因为震颤在起始用药后数月内均可能出现，且容易治疗。
张力失常是由大脑发出的异常冲动所致的个别肌肉或肌群出现异常、不适当的收缩。它可以是特发性的或继发于结构性病变，通常会累及基底神经节壳核。这种不正常的收缩会导致扭曲、姿势异常或四肢、躯干、头部、声带或面部的震颤。张力失常性震颤是粗大而无规律的，并可能在完成一个特定的姿势或动作任务时加重。与此相反，特发性震颤的运动性组分在所有体位中或多或少均是不变的。张力失常性震颤也可能与其他不自主运动同时发生，包括眼睑痉挛、斜颈或痉挛性发声困难。孤立的头部震颤在特发性震颤与张力失常性震颤的鉴别中尤为困难（后者可能对药物治疗或肉毒杆菌毒素注射很敏感）。
如果小脑红核及小脑丘脑通路受累，多发性硬化脱髓鞘斑块所引起的脑部病变可引起致失能的近端震颤和协调运动障碍。如果头部创伤严重到损伤了包括红核（红核性）的脑干区时，会引起近端轴向肌肉的静息性和动作性震颤。人们认为小脑性震颤与辨距困难和（或）共济失调的表现相关，也与磁共振成像发现的小脑病理学改变相关。
心因性或功能性震颤属于更宽泛的类别，称为精神神经症状，尽管潜在的促发因素多种多样且难以辨别，但通常可被视为情绪障碍、心理或生理创伤的转化反应。心因性运动障碍作为一个整体（震颤为其中最常见的亚型），在运动障碍神经科诊所的新就诊患者中占10%～30%。提示为心因性震颤的临床特征包括突然发作的严重震颤、静息性震颤与姿势性震颤或动作性震颤的矛盾组合、诱导现象（entrainment）以及分散注意力后震颤消失。诱导现象是指震颤的频率会变为与身体另一部分完成动作时的频率一致，例如，一名有左手震颤的患者在用右手以各种频率叩击时，左手的（震颤）频率会变得与叩击频率一致。
震颤的处理
震颤的代偿策略
不管是考虑药物治疗还是外科干预，物理疗法和作业疗法均有助于找到控制震颤的自适应策略。加重器具、系纽扣的辅助工具（button fastener）、调整进餐以及专用的电脑键盘都能缓解震颤造成的失能。
特发性震颤和帕金森病震颤的药物治疗
我们对上世纪70至80年代的131项研究的回顾证实，普萘洛尔和扑米酮对震颤严重程度的治疗效果一致。较近期的报告对β受体阻滞剂、抗癫痫药物、酒精和GABA调节剂或其他药物进行了研究。基于这些证据，可将普萘洛尔或扑米酮作为一线用药。经验证的临床评定量表和accelorometry测定结果提示，这些药物可使手部震颤减轻50%。多达30%的患者对一线疗法不产生疗效反应或可能有无法耐受的不良反应。长期调查的数据显示，56%的患者最终会停用这些药物。二线药物治疗如托吡酯、加巴喷丁和阿替洛尔等疗效表现不一致，但不包括左乙拉西坦（表2）。
表2 特发性震颤和帕金森病震颤的药物治疗汇总
对于帕金森病震颤的治疗尚没有共识，主要是因为该病本质的多变性以及需要个体化治疗。除此之外，与其他以运动迟缓和强直为主要特征疾病的不同之处在于，帕金森病震颤的药物治疗可能更为困难。普遍的共识是左旋多巴是控制所有帕金森病运动症状最为有效的单药治疗。
针对帕金森病的大型临床试验均重点关注如何减少疾病的所有运动症状或带来的负担，而不是仅针对震颤。在我们所检索到的研究中，单一针对帕金森病震颤的治疗研究倾向于证实多巴胺疗法是一种有效减轻震颤的方法。其他显示有益的药物包括抗胆碱能药物和氯氮平。总之，帕金森病震颤的药物治疗可分为作用于多巴胺能系统的药物和非作用于多巴胺能系统的药物。
左旋多巴是最有效的多巴胺疗法，可减轻运动方面的体征，然而，它可能与以下情况较早发生相关：运动症状波动（如剂量维持时间较短）和运动障碍（如过多的、不自主运动常会出现在左旋多巴的剂量作用高峰时）。多巴胺激动剂刺激突触后受体，能减轻症状，且运动症状波动发生危险较低。但是，在疾病后期阶段，它们在减轻运动症状方面不如左旋多巴有效，它们还有包括白天过度嗜睡、自主神经功能异常加重和幻觉等在内的副作用。单胺氧化酶B抑制剂降低多巴胺在突触连接处的分解，但未表现出对震颤产生令人信服的益处。
用于帕金森病震颤的非多巴胺能药物（包括抗胆碱能药物苯海索）可以有效减轻震颤，尽管因为存在认知减缓等不良反应而限制了它们的应用。金刚烷胺用于治疗帕金森病包括震颤在内的运动症状已有数十年历史，尽管金刚烷胺在疾病早期的疗效不一，但也可用于减少左旋多巴诱发的运动障碍（表2）。
震颤的外科治疗
最早用于治疗震颤的手术是切除含有“神经冲动”的中央前运动皮层。新的、精准的立体定向手术治疗偶用于药物治疗无效的、严重的、致失能的震颤。在对丘脑毁损术及脑深部电刺激进行比较的前瞻性和回顾性研究中，两种治疗对特发性震颤和帕金森病四肢震颤的控制率类似（69%～90%）。脑深部电刺激是目前主要的手术方式，美国食品和药物管理局分别于1997年和2002年批准该项技术用于特发性震颤和帕金森病的治疗。该疗法可以更安全地应用于双侧震颤，并且电刺激可以调节或逆转常见的刺激相关副作用[例如，感觉异常和（或）构音困难]。
伽玛刀丘脑切开术或者立体定向放射治疗也与震颤治疗（效果）的显著改善相关。最近研究出了经颅聚焦超声丘脑切开术治疗技术，该技术将声能经完整的头骨传递，而不必进行采用实时磁共振监测的手术治疗。
总结
病例一
这是一例家族性特发性震颤的典型病例，患者起始用药为普萘洛尔，该药是特发性震颤的一线药物，有明确的获益。她的病情已稳定10年，目前正在服用普萘洛尔（剂量为40mg，每天3次）。她仍残留有震颤，但并不会给她的日常生活带来不便（图）。
图 患者所画的螺旋、线条和书写样本
病例二
帕金森病常表现为单侧性，可能会影响到下肢。这例患者有相对较大的震颤，且由运动迟缓或强直所引起的损害较小。步态障碍和姿势不稳常被认为是非多巴胺能的特征，在疾病早期并不存在。震颤为主的亚型与特发性震颤一样可致失能，使用多巴胺治疗的疗效不佳。
在经历了5年的致失能、药物难治性震颤后，该患者接受了单侧丘脑的脑深部电刺激手术，震颤得以抑制，他重新成为可准确射击的合格安保人员。震颤抑制持续到术后2年，尽管他仍继续服用同样的药物组合（卡比多巴25mg和左旋多巴250mg，均为每日4次口服），以治疗除震颤以外的其他帕金森病症状。
本文素材基于2013年9月在美国国立卫生研究院临床中心介绍过的大查房。
来源：中国医学论坛报