作者：解放军总医院内分泌科 王先令 窦京涛
近年来，性发育异常尤其是性分化疾病方面的基础和临床研究进展迅速，分子遗传学研究的开展使得许多以前病因未明的性发育异常得以明确诊断。一些新的治疗手段如促性腺激素释放激素（GnRH）泵等的出现，对于性发育异常的治疗开拓了新的思路。一年来，关于性发育异常发病机制以及诊断和治疗研究有了大量文献发表，本文仅就其中一部分对临床工作有更多借鉴意义的部分典型病种的文献进行了汇总分析。
一、国际内分泌专业范畴内性发育异常研究领域的进展
1. 性早熟
遗传学因素在中枢性性早熟的发病中起到一定作用，但是长期以来这一方面的研究较少。有研究显示，27.5%的中枢性性早熟呈现家族聚集现象，表现为常染色体的不完全显性遗传。Abreu]对15个中枢性性早熟家系中的40例患者采用全基因组扫描。结果发现其中5个家系的患者中存在基因。5MKRN3的 4种杂合子突变。MKRN3基因是一个父系表达的印记基因，位于15号染色体长臂11区2带，该位点与 Prader-Willi综合征的发病密切相关。该基因能够编码环指蛋白3。环指蛋白家族是以锌指结构域为特点，这些蛋白在N端包含2个或3个C3H结构域，连接新的Cys-His识别域，即C3HC4环锌指，最后连接 C3H结构域。C3H锌指结构域作用于RNA结合，环锌指结构域在大部分的E3泛素连接酶上存在，与泛素连接酶的活性有关。随后，研究者在小鼠弓状核中发现：处于性未发育期的小鼠弓状核中Mkrn3的 mRNA表达水平较高，而到性成熟前期则迅速降低，并且在整个性成熟期均保持在较低水平。以上进一步佐证了MKRN3基因突变是导致中枢性性早熟的重要遗传学病因。
2. 低促性腺激素性性腺机能减退症（HH）
（1）Kallmann综合征（KS）：
KS基因突变涉及的基因数目较多且较为分散。依靠对这些基因进行逐一筛查非常繁琐并且花费昂贵，因此总结基因型与表现型的相关性对于简化基因筛查程序非常有帮助。Costa-Barbosa等对219例 KS患者进行临床分析，发现其中151例在已知的导致KS的8个基因（KAL1、NELF、CHD7、HS6ST1、 FGF8/FGFR1或PROK2/PROKR2）中存在罕见的序列变异（RSVs），另外68例KS患者不存在这种 RSV。并且RSVs与临床表型以及合并的其他发育异常之间有相关性。研究显示，无论男性还是女性患者，存在KAL1基因RSVs者，联带运动能力差。存在KAL1基因RSVs的男性患者生育能力受损最为明显，睾丸容积最小。另外存在FGF8/FGFR1基因RSVs患者，牙齿发育不良和指骨趾骨畸形的比例较高 。存在CHD7基因RSVs患者，听力受损更为常见。因此，根据患者的临床表型进行有针对性的基因突变筛查可以简化步骤，显著提高筛查的阳性率。
（2）女性特发性低促性腺激素性性腺机能减退症（IHH）
女性孤立性IHH是由于GnRH分泌或者作用缺陷导致的青春期性发育不完全或者不育。多数IHH患者采用GnRH治疗后能够排卵。但是部分IHH的患者对这种治疗反应差，提示缺陷发生在垂体。Abel等对37例孤立性IHH的女性采用脉冲GnRH泵治疗后进行随访和基因检测。结果发现，存在CHD7、 FGFR1、KAL1、TAC3或TACR3突变者治疗反应良好，能够建立正常月经周期；而存在GNRHR、 PROKR2或FGFR1基因突变者，治疗反应差。提示在进行GnRH泵治疗之前进行基因突变的检测，对于治疗反应具有良好的预测价值。
3. 21α-羟化酶缺乏症
21α-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症中最为常见的一种。对于该疾病，在儿童期和青春期的患者人群中开展的研究较多，但是在成年患者中的研究较少。英国成年先天性肾上腺皮质增生协作组（CaHASE）是国际上对于21α-羟化酶缺乏症有影响力的研究团队。该研究分析了153例成人21α-羟化酶缺乏症的临床治疗与健康状态之间的关系，比较了不同糖皮质激素种类和剂量替代补充治疗对生活质量（包括精神健康和躯体健康状态）的影响程度。结果发现，该患者人群中，生活质量评分与治疗用药方案有相关性，比如氢化可的松单药治疗者生活质量评分较高；存在肥胖、胰岛素抵抗者生活质量评分偏低；但是基因突变的严重程度（即经典型或者非经典型）与生活质量评分之间无明确的相关关系。该研究提示对于成年的CAH患者，应当通过积极的医疗干预来改善其生活质量，而不需要过分关注基因突变类型。
二、国内内分泌专业范畴内性发育异常研究领域的进展
1. HH
（1）家族性KS：家族性KS的患病率极低。本组对全国7个KS进行了家系调查和基因突变研究。研究中，对7个家系先证者分别行目前已知的除CHD7之外的所有KS或nIHH相关基因（19个）测序。结果发现，7个家系中有5个家系检测出基因突变，其中发现KAL-1的一个新突变位点：c.C39A，p.C13ter 。家族性KS表型与基因型之间关系复杂，无法用单基因遗传模式解释，可能遵循二基因或寡基因遗传（可能有目前尚未发现的KS/nIHH相关基因参与），并受环境和表观遗传学因素影响。
（2）女性IHH：国内女性IHH临床研究的报道更为少见。张婷婷等对16例女性特发性IHH患者的临床资料及随访记录进行回顾性分析和总结。指出对于逾青春期后无月经来潮的患者，应当及时进行垂体 -性腺轴功能的评价以及子宫附件的影像学检查。这有助于及时发现IHH患者。及早诊断该病并行人工周期治疗能够使患者的第二性征发育接近正常并未后续的生育能力建立奠定基础。育龄期的女性给予 GnRH泵或者促排卵治疗，有可能成功受孕。
2. GnRH泵治疗IHH患者
GnRH泵在治疗IHH方面显示出一定的优势，近年来国内开始开展相关临床研究。国内由上海瑞金医院内分泌科牵头主持的开放自身对照前瞻性研究，观察GnRH皮下持续脉冲输注治疗IHH。该研究是国内性发育异常研究领域的里程碑式研究，阶段性研究结果已经证实了这种治疗模式在国人IHH中的良好疗效。金楠等开展的临床实践同样总结观察到，治疗前患者睾丸体积较大者（ml以上），治疗效果较为明显，可以在数月内激发青春期启动、血清睾酮水平升高接近正常青春期人群水平临床观察到治疗反应良好者睾酮可以升高到15ng/ml左右，恢复到达到正常人水平；有个别生育期的男性IHH患者在GnRH泵治疗后能够使配偶成功受孕。如同国外研究所观察到的，对于部分反映良好的女性IHH患者，接受GnRH治疗可以诱导青春期发育并促使卵泡成熟、排卵和维持黄体功能。
3. Turner综合征（TS）
TS合并其他自身免疫性疾病的比例明显高于正常人群。张念荣等观察了183例Turner综合征患者合并甲亢的发生率以及临床特点。证实，TS患者合并甲减比甲亢更常见，如TS合并甲亢可能多为桥本病的一过性甲亢，但不能忽视Graves病的可能。长期规律监测甲状腺功能及自身抗体对及时发现TS患者并发的甲状腺疾病有重要意义。
4. 其他一些少见或者罕见的性分化疾病
Swyer综合征（又称46，XY性反转）是一类较为罕见的性发育异常疾病，主要特点为染色体性别与性腺性别不一致。刘彦玲等报道了六例Swyer综合征患者临床特点及分子遗传学特点。该报道显示，6例患者染色体核型均为46，XY，但表现为原发性闭经，女性幼稚外阴，幼稚或始基子宫，无睾丸及前列腺组织。SRY基因测序结果显示3例患者存在SRY基因突变。结论认为，Swyer综合征患者应首先进行 SRY基因筛查，SRY基因突变或缺失是Swyer综合征的常见病因。
三、国内性发育异常研究存在的问题和展望
尽管国内性发育异常的研究取得了很多进展，作为从事性发育异常诊疗和研究的专业医师，我们还应当看到存在的问题和不足，正视国内研究与国外研究的差距、理想与现实之间的差距，例如：
1. 国内缺少多中心、大样本、前瞻性研究
与其他的内分泌疾病相比，性发育异常（尤其是性分化疾病）的患病率较低。但是按我国的人口基数来计算，性发育异常的患病人数相当可观。即使是国际上一些极少报道的罕见性发育异常，在国内文献上也会经常出现。目前国内性发育异常的研究和报道几乎都是以单中心为主，以回顾性总结分析为主 。实际上，前瞻性研究更能够科学回答临床问题，对临床诊疗有更好地借鉴意义。因此组建国内多中心的性腺疑难疾病协作中心、开展多中心前瞻性性发育异常研究正迫在眉睫。发挥群策群力的优势，积累更多的临床资料和遗传学标本，才能有利于我们更有深度和更有广度的研究开展，从而提高中国性腺研究在国际上的地位。
2. 单中心研究中缺乏多学科协作诊治的模式
性发育异常患者就诊时间晚、就诊科室分散（包括儿科内分泌科、泌尿外科、整形科）等。各个专业组对这些疾病的认知程度不一，容易造成误诊和漏诊，或作不恰当外科整形处理。后者常常会影响患者今后的正常社会性别定位以及婚育。此外，一些遗传性疾病患者以及携带者不能够及时得到科学指导进行筛查，容易导致后代中出现患病者或者携带者。因此，性发育异常的诊治，应当克服目前“单兵作战冶的局面，组建多学科协作模式才是最为科学和理性的举措。
来源：中华内分泌代谢杂志2014年2月第30卷第2期