作者：北京大学第三医院内分泌科 洪天配
T2DM的患病率呈快速增长的趋势，并且血糖控制的达标率普遍不足50%。因此，糖尿病的治疗仍面临巨大的挑战。肠促胰素是近年来糖尿病新药研发领域的热点方向之一，目前已上市的基于肠促胰素药物包括胰升血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂两类，是治疗T2DM的新选择。
基于肠促胰素药物治疗T2DM的理论基础
1. 肠促胰素效应受损与T2DM密切相关
1964年，Elrick等发现，口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”，其所致的胰岛素分泌占进食后胰岛素分泌总量的50%以上。肠促胰素包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），它们分别由肠道内分泌细胞L细胞和K细胞所分泌。GLP-1和GIF均可直接作用于胰岛β细胞，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，其原因包括肠促胰素分泌减少和受体或受体后信号转导通路受损。GIP促胰岛素分泌效应减弱的主要原因是胰岛β胞对GIP的反应性降低，故增加GIP浓度并不能促进胰岛素分泌。相反，T2DM患者胰岛β细胞对GLP-1的反应性仍然存在，输注外源性GLP-1可提高患者体内的胰岛素分泌水平。因此，增加GLP-1浓度解决T2DM患者肠促胰素效应减弱的一种合理的治疗策略。GLP-1在T2DM病理生理学和治疗学中的意义比GIP更为重要，并且巳成为T2DM治疗的重要靶点，目前已上市的基于肠促胰素药物均以增强GLP-1作用为目标。
2. GLP-1的生物学效应
GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，其中包括胰腺、肾脏、心脏、胃肠道、肺部、垂体、血管内皮、中枢神经系统等，故GLP-1具有多重的生物学效应。
GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。基础研究显示，GLP-1还具有促进胰岛素合成、抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛β细胞增殖、诱导β细胞新生等针对其有益效应。与此同时，GLP-1在高血糖时可呈葡萄糖浓度依赖性抑制。细胞分泌胰升血糖素。因此，GLP-1对胰岛素和胰升血糖素的双重调节作用在维持血糖稳太调节中具有极其重要的意义。
近年来，GLP-1的胰外作用日益受到重视。可直接作用于胃肠道，抑制胃酸分泌、胰腺消化液分泌和胃排空。GLP-1对肝脏、肌肉等外周胰岛素敏感性组织具有直接的作用，从而增强机体对葡萄糖的代谢效应。GLP-1也可进入下丘脑弓状核和其他调节摄食的区域，并与GLP-1受体结合，从而发挥抑制食欲和增加饱腹感的效应。摄食减少的最直接益处体现在改善患者体重增加、血脂异常、高血压等心血管疾病的相关危险因素。此外，GLP-1受体在心肌和血管多种细胞上均有较高水平的表达，GLP-1可直接作用于心血管系统，对心肌细胞和血管内皮细胞具有保护效应。GLP-1可改善心脏功能，并且具有降低心血管疾病风险的潜能。另有研究表明，GLP-1对中枢神经系统也具有定的保护作用。
3. 增强GLP-1活性的药品研发策略
天然GLP-1释放后在体内很快就被DPP-4降解，其在体内的半衰期仅为1~2 min。因此，GLP-1必须持续输注才能发挥有效的降血糖作用，这对于T2DM的长期治疗显然存在着巨大的障碍。为了使GLP-1能够适用于长期临床应用，必须克服 GLP-1快速被DPP-4降解的问题，其中有两种可行的解决方案：一是对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4快速降解；二是抑制DPP-4活性，延缓内源性GLP-1的降解。
基于肠促胰素药物的种类和特点
1.GLP-1受体激动剂
目前在我国上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽和利拉鲁肽。艾塞那肽是根据exendin-4人工合成的多肽，有53%的氨基酸序列与人GLP-1相同。皮下注射2h左右血浆浓度达到峰值，半衰期3-4h，故需每日2次给药。利拉鲁肽是将人GLP-1分子结构中第34位的赖氨酸替换为精氨酸，在第26位增加1个16碳棕榈酷脂肪酸侧链，从而获得的1种长效人GLP-1受体激动剂，其与人GLP-1具有97%的同源性。利拉鲁肽在皮下注射后8~12h达到最大血药浓度，单次皮下注射后的平均清除率为1.2L/h，半衰期长达13h，每日只需注射1次即可有效控制血糖。
2. DPP-4抑制剂
目前已在中国上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀。不同的DPP-4抑制剂之间存在一定的差异。西格列汀口服给药后可对DPP-4活性产生至少80%的抑制作用，平均达峰时间1~4h，半衰期12~14h。沙格列汀口服后，2h达峰，半衰期约2.5h。维格列汀生物利用度约为85%，口服给药后达峰时间1~2h，血浆半衰期为1.5~4.5h，蛋白结合率较低，约为4%~17%，需每日2次给药。利格列汀口服后，1.5h达峰，半衰期约为12h，约90%的药物以原型排泄，仅5%经由肾脏排泄。研究证实，DPP-4抑制剂降低HbA1C的能力中等，降幅约为0.5%~1%，且对体重变化无明显的影响。
3. 基于肠促胰素药物的区别
GLP-1受体激动剂可使GLP-1活性升高达到药理作用水平，而DPP-4抑制剂则使内源性GLP-1升高达到生理浓度的高限。因此，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂治疗对于血糖控制的疗效更强，并且抑制摄食、延缓胃排空及减轻体重的效应更加显著，胃肠道反应也更为常见。此外，DPP-4抑制剂的降糖疗效可能受到某些因素的限制，如DPP-4抑制剂维格列汀治疗可使肠促胰素分泌减少，其中OGTT的总GLP-1分泌降低达72%。
小结
与传统降糖药相比，基于肠促胰素药物具有独特的优势。GLP-1受体激动剂可使GLP-1活性升高达到药理作用水平，而DPP-4抑制剂仅在生理浓度范围内使内源性GLP-1升高，故GLP-1受体激动剂在控制血糖、减轻体重等方面优于DPP-4抑制剂。在2013年版的美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿病综合管理指南中，对于基线HbA1C<7.5%的T2DM患者，GLP-1受体激动剂可作为一线治疗选择，其地位仅次于二甲双胍；当二甲双胍单药治疗血糖控制不佳或基线HbA1c>7.5%时，其作为二甲双胍联合治疗的优先选择。
（本文为节选，来源：中国糖尿病杂志2013年9月 第21卷第9期）