21 世纪以来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗慢性髓性白血病（CML）方面取得了极大的成功，使慢性期CML（CML-CP）成为一种可控制的慢性疾病。但无论是优化临床TKI 选择、早期疾病监测、实现免治疗缓解（TFR）、扩大新的TKI 的临床应用以及最终彻底清除CML干细胞方面，仍然有很多工作要做。现就本届美国血液学年会（ASH）上涉及CML治疗的热点进行概述。
一、各种TKI的临床合理选择
尼洛替尼（NIL）和伊马替尼（IM）一线治疗CML-CP 的ENESTnd试验以及达沙替尼（DAS）和IM一线治疗CML-CP的DASISION 新的随访数据继续证明此前证实的结果：NIL两种剂量组、DAS 组的4 年主要分子学反应（MMR）率和MR4.5 率［基于国际标准化单位（IS）的BCR-ABL转录本水平≤0.0032%］依旧显著高于IM 组，并且更少的患者出现疾病进展以及ABL激酶区的突变（KDM）；但总生存（OS）依旧没有体现出差异。
值得注意的是，早期分子学反应（EMR，即3 个月时基于IS 的BCR-ABL转录本水平≤10%）在欧洲白血病网络（ELN）的指南中成为疾病监测的重要标准。
ENESTnd和DASISION试验均证实获得EMR的患者比未能获得者有更佳的无进展生存（PFS）和OS，差异具有统计学意义；并且NIL组和DAS组均较IM组有更高的EMR率。
三种TKI 的优劣在各临床试验中继续得到比较和验证。针对不同的CML-CP 个体，三种TKI 依旧各有优劣。IM的优势在于确立了更长的OS数据、长期不良反应明确和费用相对较低。IM 没有长期的脏器毒性，对于合并症较多的老年患者、儿童以及育龄妇女可能是更好的选择。
德国的CML Ⅳ研究基于Charlson 系数对91 例有合并症的CML-CP患者进行了研究，认为合并症的存在对IM的治疗没有明显负面影响，即便是那些有相当严重合并症的患者依旧从IM的治疗中受益，MMR和完全细胞遗传学反应（CCyR）率和无合并症组没有显著差异，但由于本身合并症带来的死亡危险，OS率已经不适合作为此时的评价标准。
IM最优剂量尚未完全明确，仅有德国CML Ⅳ研究证实高剂量IM具有更好的分子学反应率而无PFS 和OS 提高的显著证据。NIL 和DAS 能够实现更高的EMR、MR4.5 以及PFS 率和更低的KDM率，代表了更高比例的患者可能实现日后停药。
因此，对于年轻患者，NIL和DAS可能是更好的选择。需要提醒的是，二代TKI 在治疗方面的优势并没有转化为OS方面的优势。对NIL 的担心之处在于它会增加包括外周动脉阻塞在内的血管性疾病的发生风险，一旦选择NIL，一定要密切注意患者的血糖、血脂水平；如果出现严重的血管病事件，需要重新考虑TKI 的选择。DAS 的主要不良反应是胸腔积液。
使用DAS的患者有近25%出现胸腔积液，但多数为Ⅰ~Ⅱ级不良事件，仅需利尿、皮质激素处理和（或）减停药物。DAS的另一具有潜在致命危险性的不良反应为肺动脉高压：法国肺动脉高压登记组在4 年中发现9 例DAS致肺动脉高压患者，停药后除1 例外，其余患者肺动脉高压获部分改善，未恢复至完全正常，2 例患者因此并发症而死亡。
DAS另一有趣的反应为克隆性大颗粒淋巴细胞增多，日本的学者研究发现具有此现象的患者12 个月的完全分子学反应（CMR）率为无此现象者的1.5 倍，可能其为DAS 引起的免疫反应。
对于CML-CP 老年患者，降低疾病转化，提高生存可能首先需要考虑；对于体弱患者，维持生活质量的意义可能重于生存；而对于预期寿命很长的年轻人，实现免治疗生存也许更加重要。基于个体化的TKI选择体现临床医生的睿智。
此外，首选的TKI 并不代表从一而终的选择，科学地进行治疗监测，尽可能早期发现疾病耐药和进展以更换治疗方案，方能成功治疗CML。
二、CML治疗中的早期反应
CML治疗的早期监测不仅指治疗开始3 个月到1 年内的监测，其概念涵盖了开始治疗到疾病转化的阶段。近来最重要的共识是用EMR 来指导疗效评判。
基于ENESTnd、DASISIOM、德国CML Ⅳ、澳大利亚TIDEL Ⅱ等众多研究均确认了EMR对疾病进展和生存的影响。德国CML Ⅳ研究组对入组的1 440 例CML-CP 患者给予不同剂量IM 治疗，3个月时有28%的患者无法达到EMR，此类患者5 年OS率为87%；获得EMR者中，BCR-ABL 转录本水平≤1%的预后更好，5 年OS率达到97%，介于1%和10%者为94%。
ELN和美国NCCN指南更新后均建议治疗3 个月未达EMR的患者需要进行用药依从性、KDM等指标评估以判断并指导后续的治疗。
但此类患者是否一定需要调整治疗？澳大利亚阿德莱德的研究表明，接受IM 治疗3 个月未达EMR的CML-CP患者诚然PFS 等指标更差，但其中在治疗6 个月评估时能实现BCR-ABL转录本水平≤10%的患者OS、PFS、FFS 等指标可与治疗3 个月获得EMR者相近。
此外，诺华公司赞助的一项研究表明，以3 个月时BCR-ABL转录水平下降为基线时的35%为界分组，其PFS 和OS 差异比以＞10%为界分组的风险比更高，认为以此指标代替EMR 判断预后更加准确。
由此，3 个月时是否进行药物调整仍没有非常确定的答案。前3 个月是否能获得EMR与患者依从性以及TKI 减停药等因素有关。
伦敦的一项研究表明，接受IM和DAS治疗的CML-CP 患者，前3 个月如发生TKI 治疗减量和中断事件，达到EMR的可能性更低。
细胞遗传学反应（CyR）依旧是可靠的疗效监测指标。EMR能够和CCyR互相印证，1 年内获得CCyR可与BCR-ABL转录水平≤1%互相印证。
3 个月不能达到部分CyR作为疗效警告事件被列入NCCN新指南的更新内容。除3 个月时的EMR之外，探索其他能够早期预测疗效和判断预后的手段成为近期的研究热点。包括磷酸化配体蛋白Crkl 的抑制水平、IM 进入细胞的OCT-1 泵的初始水平等的初步研究均有积极的结果。
澳大利亚阿德莱德的研究表明，NIL 治疗的患者体内激酶抑制水平与第1 个月时NIL的血浆浓度以及随后的分子学反应有明显相关性。
三、实现深度分子学缓解（DMR），达到TFR
目前的TKI停药研究均设定了严格的纳入标准，包括至少持续2 年的CMR以及入组后频繁的BCR-ABL转录水平的监测。随着残留病灶监测水平的提高，CMR的定义发生了演变：DMR 代替了CMR 更能说明微小残留病的水平。
DMR包含了MR4、MR4.5和MR5，分别对应BCR-ABLIS转录本水平≤0.01%、0.0032%和0.001%。基于DNA 的更敏感的PCR检测技术有利于将残留病灶的检测发展到更高水平以指导患者的停药。
目前基于MR5的法国STIM 和MR4.5的澳大利亚TWISTER为两个最主要的IM停药研究，均证实随访超过2 年的患者中，40%依然可以维持DMR，这些患者的CML 克隆可能已经被清除，预计15%的患者可达TFR。
STIM 研究纳入100 例患者，目前已经中位随访50 个月，61例患者出现分子学复发，58 例发生在停药后前7 个月，另3例发生在停药后第19、20 和22 个月。复发后的患者均对TKI敏感，其中15 例再次获得DMR后再次停药，而其中5 例第二次分子学复发。
STIM试验节约了550 万欧元的治疗费用。两个试验证实停药有利的因素包括停药前及之后MR5的维持时间。DASISION 和ENESTnd 的研究结果表明，二代TKI 可以使更高比例的患者获得DMR：3 年MR4.5的获得率NIL 组和DAS 组均显著高于IM 组。
法国一个研究组对二代TKI 停药进行了研究：纳入了IM 不耐受而转向NIL 或DAS的CML-CP 患者，其中60%的患者能够获得稳定CMR并停药，后续的随访预测TFR率可能高于15%。目前的停药依旧不被临床指南推荐，而仅适合于临床试验，并需要在严密的观察下进行。
EURO-SKI 停药研究的子研究表明，可以通过免疫监测研究停药后复发的危险因素。他们研究了停药后不同时期患者外周血NK、T和B细胞的数目以及NK细胞毒功能和T细胞功能，发现复发的患者中停药初期NK细胞的细胞毒功能即受损，提示停药初始的NK细胞数量和功能对停药后CML的复发有预测价值。
四、新的TKI——博舒替尼和Ponatinib
博舒替尼和Ponatinib 均已被FDA 批准用于CML的二线治疗。博舒替尼具有SRC抑制活性，用于原有TKI耐药的患者。一项Ⅱ期研究中，23%的CML-CP 患者对IM、NIL 或DAS耐药，转为博舒替尼治疗后，均获得了CCyR。
综合了三个随机研究的结果表明，博舒替尼的细胞遗传学和分子学反应率类似于NIL和DAS。Ponatinib 是仅有的对T315I 突变有效的TKI，用于有此类突变耐药或其他突变而耐药的CML患者。
PACE研究表明，对2 到3 种二或三代TKI耐药的患者，使用Ponatinib 仍可以获得优良反应。多因素分析表明，年龄和用药剂量，而非T315I 突变，是Ponatinib 反应的预测因素。
M.D.Anderson 肿瘤中心进行了一项Ponatinib 用于一线治疗CML-CP 的单臂单中心临床试验，入组了41 例非进展期的初诊CML-CP 患者，中位随访7.8 个月，6 个月时27 例可评估的患者中93% 获得CCyR；3 个月时中位BCR-ABLIS水平为9.1%，6 个月时为0.7%。
3 和6 个月时的MMR率分别为51%和78%，MR5率为0 和22%；没有患者发生疾病进展。2 例患者分别因皮肤毒性和持续的粒细胞减少停药。
主要不良事件几乎均为1~2 级，最常见的3~4 级不良事件是脂肪酶升高（39%），而伴胰腺炎的3~4级患者占15%。其他3~4级不良事件包括淀粉酶升高、腹痛、高血压、皮疹、转氨酶升高、血小板或中性粒细胞减少等。
多数接受Ponatinib 治疗的患者需要中断治疗或减量。Ponatinib 对异基因造血干细胞移植构成挑战，在Ponatinib 用于临床以来，建议异基因造血干细胞移植仅限于以下三种情况：进展期CML重新回到CP 者；Ponatinib 治疗失败者；即便使用了NIL 或DAS，在6 个月时仍不能获得MCyR或BCR-ABLIS依旧＞10%的儿童患者。
五、清除CML干细胞的研究
在前面的停药试验中，那些获得TFR的患者，可能已功能性地清除了体内的白血病干细胞。目前主要的研究方向在于针对白血病发生的JAK-STAT 通路、PI3K/AKT/mTOR通路、WNT/β-catenin 通路、Hedgehog 通路以及表观遗传学调节等，希望寻找到相关靶点，设计靶向药物。
另一清除CML干细胞的思路是实现CML干细胞的免疫清除，包括采用TKI 联合干扰素、肿瘤疫苗等进行免疫治疗。SPIRIT 和Nordic 研究证明TKI 联合聚乙二醇干扰素能够增加患者DMR的获得率，但疾病进展和死亡事件并未减少。
一些细胞治疗清除CML干细胞的研究尚未用于患者。相信未来针对CML的多种途径的治疗方法能够实现CML的真正治愈。
来源：中华血液学杂志