作者：毛睿智 蒋正言 浙江大学医学院附属第二医院精神科 310009
在双相情感障碍病程期间，抑郁症状比轻躁狂/躁狂症状的发生率高。同时，单相抑郁病程期间阈下性轻躁狂症状的发生也较为普遍，近40%的单相抑郁患者有此状况。因此，临床上鉴别单相抑郁和双相抑郁成为一项挑战。将双相抑郁误诊为单相抑郁会导致用药不当，引发的不良后果包括预后差、自杀和转躁的几率增加，以及更高的医疗费用等。寻找能够区分单相抑郁和双相抑郁的生物标记，不管是对疾病诊断还是对选择适合的治疗方案都有重要意义。目前，利用磁共振技术鉴别两种疾病成为一大研究热点，本文将从结构和功能两方面对二者在情绪调节、加工神经通路上存在的差异进行阐述，并提出未来研究的可能发展方向。
1 单相抑郁和双相抑郁结构性磁共振成像的差异
前额叶皮层、杏仁核-海马、基底节等区域紧密连接构成情绪调控系统，这些区域的异常或连接通路的破坏都可能出现情感障碍。单相抑郁和双相抑郁患者在这些脑结构存在差异，其中一些差异对两种疾病分别具有特异性。
1.1 脑灰质体积改变 杏仁核是情绪认知神经机制中的重要结构，它在为感知觉添加情绪色彩时更偏重负性情绪，如恐惧、愤怒和悲伤，这为杏仁核在抑郁状态中所起的作用提供了初步证据。Savitz 等对大量影像学报道进行研究后发现双相抑郁患者存在一个与年龄相关的有趣现象：成年患者主要表现为杏仁核体积增加，儿童和青少年则相反。对此现象可有2种解释：杏仁核缩小或许是双相抑郁的病理特点，而后期体积增大可能与反复情绪紊乱或长期用药有关，这当然还需足够的前瞻性研究来验证。此外，多数双相抑郁患儿无成年患者一样的典型症状，他们多表现为情绪不稳、易激惹、注意力不集中等，故也可能因诊断问题而导致两个群体杏仁核体积变化不一致。至今，单相抑郁患者的杏仁核改变尚无较为一致的说法。
海马将情绪信息编码进入记忆，与杏仁核相互作用，并在受到刺激时产生输入信号，与抑郁症状密切相关。既往研究指出老年或慢性病程的单相抑郁患者海马体积缩小，近日一项对学龄前发病的单相抑郁儿童进行的研究也得出相似结论。对于双相抑郁，大部分研究结果并未显示海马萎缩。Kempton 等对225 篇相关文献进行Meta分析，与双相抑郁和正常对照相比，单相抑郁患者的海马和基底节体积明显减小，基底节改变主要集中在尾状核、壳核及纹状体。情感障碍中，海马与基底节的体积改变对单相抑郁可能具有特异性。
近年来，缰核在情绪调节方面的作用逐渐受到重视。研究表明未用药的双相抑郁患者左侧缰核体积与单相抑郁和正常对照组相比明显缩小。由于缰核介导边缘前脑富含多巴胺的脑区和中脑边缘结构中多巴胺神经元负反馈信息的传递，可产生自我奖赏效应。在缺乏预期奖赏的情况下，缰核对腹侧被盖区及其多巴胺传导有抑制作用。缰核萎缩为双相抑郁患者奖赏敏感度增高及奖赏通路中腹侧纹状体和前额叶皮层活动异常增高提供了理论依据。
头颅磁共振平扫即可显示灰质体积变化，以此来区分单、双相抑郁较为简单、易行。但灰质体积改变属于宏观形态学变化，当疾病达到一定程度才会显现，故对疾病的早期诊断或许并不灵敏。部分研究在测量灰质体积时采用感兴趣区法（regions of interest，ROI），即仅测量与假说有关的脑区。此法对脑区的操作存有一定主观性，且易忽略其他区域可能存在的异常。而基于体素的形态测量法（voxel-based morphometry，VBM）可对全脑进行分析，相对于前者具有全面、客观、可重复等优势，因而更适于测量脑灰质体积。
1.2 脑白质病变 白质高信号（whitematter hyperintensities，WMH）是双相抑郁患者中可反复观察到的影像学改变。在特定区域，双相比单相抑郁患者呈现更广泛的WMH，且研究表明深部WMH增加对双相抑郁具有特异性。虽其机制尚不明确，但WMH 与心脑血管疾病相关，且双相抑郁患者共患高血压和/或糖尿病的几率高，这在一定程度上解释了WMH和双相抑郁间的关联。
弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可反映白质纤维束的完整性，对研究白质髓鞘损伤与情绪障碍间的关系意义重大。Versace等应用DTI对比单、双相抑郁和健康成人的全脑各向异性分数（fractional anisotropy，FA），发现双相抑郁在支持情绪调节和感觉加工的脑区存在更广泛的白质连接损伤：双相组与单相组、正常对照组相比，左侧上行纵束FA值降低，与正常对照组相比右侧钩束FA 值降低；单相组与正常对照组相比，左侧下行纵束FA 值降低。弥散张量成像纤维束示踪技术（diffusion ten⁃sor tractography，DTT）是DTI的进一步发展，利用DTT研究发现双相抑郁患者更容易出现前边缘系统网络结构的白质连接异常：双相抑郁组连接扣带回膝上部、膝下部和后部的白质纤维束出现异常；且此类患者在连接杏仁核和扣带回膝上部的两侧纤维束呈现FA值降低；而单相抑郁组和正常对照组无明显异常。以上说明相对于单相抑郁，双相抑郁情绪调节神经通路中的白质连接损伤分布广泛，而非局限于一点，这在某种程度上解释了双相抑郁患者的情绪不稳定性。此外，还可推测双相抑郁患者的病生改变也许不是某个神经元系统异常所致，而是不同神经元系统间相互作用失调所造成。
DTI 是目前唯一可在活体上显示脑白质纤维细微损伤的成像技术。利用此技术检测到双相抑郁患者情绪调节通路中白质连接损害更广泛，可推测白质广泛病变可能是双相抑郁的病理变化之一。但DTI也有缺陷，如扫描和后处理时间长，易受运动、涡流等因素影响等。相信硬件设施的开发会克服这些缺点，使其在精神疾病领域得到更广泛的应用。
2 单相抑郁和双相抑郁功能性磁共振成像的差异 功能磁共振为研究情感障碍患者大脑的功能区域及功能活动提供了一种非侵入性方法，有望成为诊断双相抑郁的辅助手段。使用不同范式进行研究时，单、双相抑郁在主要脑区的活动和有效连接方面存在差异，这些差异主要集中在边缘系统，尤其是前额叶、扣带回、杏仁核等区域。
2.1 表情识别模式应用于功能磁共振 很多研究将较为成熟的表情识别模式应用于功能磁共振，以检测情绪加工神经通路的功能完整性，此模式通过显示不同的面部表情来表示各种情绪信号，包括外部威胁（害怕）、内部悲伤（伤心）和社会认可（高兴）等。研究发现在进行表情识别时双相抑郁患者在相关通路上存在更广泛的异常：①无论面对正性还是负性的情绪表情，双相抑郁组的皮层下及腹侧前额叶皮层区域活动增强；②在悲伤试验中，与已缓解的双相抑郁组、单相抑郁组及对照组相比，双相抑郁组面对轻度悲伤和中性表情时左侧杏仁核活动异常升高——与强烈的面部表情相比，轻度和中性表情常被认为含有潜在威胁和模糊的信息，而杏仁核正是处理相关信息的结构，虽然双相组被试可准确识别这两种表情，但杏仁核活动的异常增高说明双相抑郁患者对潜在的敌对、威胁存在感知异常；③在高兴表情的实验中，眶内侧前额叶皮层与杏仁核两侧的有效连接存在明显的不对称性——左侧自上而下的连接异常可将抑郁患者和对照组区分，而右侧有效连接异常仅对双相抑郁有特异性，此研究说明双相抑郁患者两侧半球支持情绪调节的神经通路均受到损害，而单相抑郁的损害主要集中于左半球。
Mourao-Miranda 等同样利用模式识别技术，并使用高斯过程分类器（Gaussian process classifier，GPC）来检测面对高兴或中性表情时，单相和双相抑郁患者全脑激活模式之间的差异，结果发现双相抑郁患者被明显的高兴和中性表情所诱发的全脑激活模式间的差别更小，这也许是因为这两类刺激引起双相抑郁患者的脑激活模式变化较大或引起的激活模式重叠性较大。
2.2 其他范式应用于功能磁共振 2008年的一项研究应用概率反转学习（probabilistic reversal learning，PRL）任务来研究单、双相抑郁患者的情绪加工和调节通路，实验中需要受试者忽略误导性的负反馈并坚持正确的选择，结果发现单相抑郁组更容易在误导性的负反馈后出现行为反转，较双相抑郁组和正常对照组具有特异性，且在行为反转过程中，单相组呈现出腹外侧和背内侧前额叶皮层活动减少。此外，在面对误导性负反馈时单相组不能像其他两组一样杏仁核活动降低，这与腹外侧前额叶皮层活动明显减少有关，而腹外侧前额叶皮层活动升高可抑制不适当的行为反转。以上发现说明负反馈过程中单相抑郁患者调节杏仁核的前额叶皮质活动减少，导致负性情绪增加而正性情绪减少；而双相抑郁患者则表现正常。Bertocci 等使用具有情绪干扰项的执行控制范式（倒数N 项测验）发现，在中性表情干扰项的高记忆负荷下，相对于双相组和对照组，单相组的背侧前扣带回皮质活动显著升高，表明此类患者在保持行为操作时注意力控制通路存在异常。
以上均是利用任务态功能磁共振研究两种疾病在不同脑区功能完整性的差异。但任务态磁共振需进行复杂的实验设计，并要求受试者在实验过程中执行认知任务，耗时长，在临床推广较困难。目前，相关的静息态磁共振研究较少，静息态只需受试者保持全身放松、头脑清醒，实际应用方便，易被患者接受。且静息态磁共振可从整体的脑网络特征进行考察，可更全面地认识两种疾病患者脑内活动的机制，在今后的研究中应受到重视。
3 目前研究存在的不足及局限性
首先，目前国内外的相关影像学研究大多仅关注于一种疾病存在的异常，即对比单相或双相抑郁和正常人之间的差异，而直接将两种疾病进行对比的研究相对较少，缺乏敏感度和特异度可信的参考指标，这为利用两者影像学的差异进行鉴别诊断带来一定局限性。其次，未见研究将结构性和功能性成像联系起来，探寻组织结构和功能异常间的关系，以便更好地理解两种疾病的病理生理变化。再次，已有的研究样本量普遍较小，尚难得出一般性结论，实验结果有待于大样本研究进一步验证。最后，情感稳定剂可能对参与情感调节的脑区产生影响，一些研究已指出锂盐治疗能延缓双相抑郁患者部分脑区（如海马、杏仁核、缰核等）萎缩，遂不能排除药物对实验结果的影响。以上为现存研究的不足，也是今后研究中应注意的问题。
4 小结与展望
目前，精神科医生鉴别单、双相抑郁主要是从临床特征的角度出发，并且已有研究从此角度进行论述。但若能利用磁共振来鉴别两种疾病，则具有方便、直接、客观等优点。且美国国家精神卫生研究院（the National In⁃stitute of MentalHealth，NIMH）推动的RDoC（the researchdomain criteria，RDoC）项目计划将以神经科学为框架重新定义精神障碍，这可能会产生一种以病理生理的相似性而非以现象学为依据进行分类的疾病新分类法。鉴别单、双相抑郁的影像学研究将会为其提供一定的理论依据。
随着磁共振技术发展，神经影像学的分析方法也在发展之中。这一领域正从传统的分析神经活动转为更先进的对特定神经通路功能完整性进行分析，这些方法包括功能（如心理—生理的交互作用）和有效连接（如动态因果模型），以及静息状态的连接。此外，不同神经影像学技术的结合，如多模式神经成像，能够更全面地了解情感障碍患者神经通路中存在的异常。未来需要更多的前瞻性、长期随访研究通过神经影像学技术来确定神经通路中的异常是否可以预测或阻止情感障碍病情的发展，并为个性化治疗和新治疗手段的发展提供更多理论基础。
（毛睿智, 蒋正言. 鉴别单相抑郁和双相抑郁的磁共振研究进展[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2013, 39(10): 630-633.）