作者 上海交通大学附属第一人民医院消化科 张启迪 陆伦根
肝硬化是各种慢性肝损伤发展的晚期阶段，以肝弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征，最终导致门脉高压和终末期肝病。美国每年超过26000例患者死于此病。细胞外液的异常分布引起肾钠水潴留和肾血管收缩，这些改变是造成腹水、高容量性低钠血症液体积聚的原因。腹水常为肝硬化患者失代偿时最先出现的体征，增加感染、肾功能衰竭和死亡的风险。肝硬化腹水患者预后较差，据估计大约一半未行肝移植的患者在5年内死亡。若出现高容量性低钠血症和肝肾综合征(hepatorenalsyndrome，HRS)，患者预后更差。
腹水常为肝硬化患者失代偿时最先出现的体征，增加感染、肾功能衰竭和死亡的风险。寻找这类患者的预后标志物很重要，因为这样可以发现预后差的患者，条件许可情况下可先行肝移植术。本文就腹水常见的预后标志物和模型做一综述。
一、概述
腹水是指腹腔内游离液体病理性积聚。代偿期肝硬化患者5年内发生腹水的风险为30%。肝硬化患者并发腹水往往预后不良，如果未行肝移植，并发腹水的患者1年和5年存活率分别为85%和56%。第一次出现腹水的患者与先前发生过腹水的相比，被认为有较高的存活率。此外，轻中度腹水患者(治疗反应较好)预后较难治性腹水好。难治性腹水以标准的治疗无法使腹水消退为特征，与短期死亡相关，1年生存率仅为50%左右，是预后不良的标志。肝硬化腹水患者预后不良的指标包括：营养状况差、先前有腹水、食管静脉曲张；肝功能检查发现高胆红素血症、低蛋白血症。肾功能检查发现尿钠低、血肌酐升高、水负荷后水的排泄下降；循环功能异常，如低动脉血压、血浆高肾素活性、血浆高醛固酮水平、血浆高去甲肾上腺素水平。其中低动脉压、严重钠潴留(尿钠小于10mmol/d)、血清肌酐上升和Child—Pugh评分高是预后不良最重要的预测因素，这可能是因为严重钠潴留(尿钠<1Ommol/d)、自发稀释性低钠血症(血清钠<130mmol/L)、平均动脉血压<85mmHg、心输出量下降(<6.0L/min)、血浆肾素活性增加、醛固酮和去甲肾上腺素水平升高的无肾功能衰竭的肝硬化腹水患者发生HRS的概率较高。此外，腹水相关的参数如腹水蛋白浓度与是否发生过自发性细菌性性腹膜炎(spontaneous bacterial Peritonitis，SBP)可增加Child-Pugh评分的预测功能。腹水总蛋白浓度<15g/L增加SBP的风险，提示这些患者可能需要预防性口服喹诺酮类抗生素来减少SBP和HRS的风险。
二、肝功能
大量的研究已经表明肝功能与预后相关，而且可在临床上用于评估肝硬化患者的生存率。血清胆红素水平升高或白蛋白水平的下降与肝硬化患者生存期下降相关。此外，凝血酶原活性对肝硬化腹水无预测价值，这可能是因为肝硬化演化进程中凝血酶原时间延长发生较晚。其他疾病，如原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎，血清胆红素与白蛋白水平是重要的预后标志物，胆红素升高、白蛋白下降的患者死亡率增加。
三、循环功能
肝硬化患者全身血流动力学紊乱可导致有效血容量不足，低血压与肾素一血管紧张素系统、交感神经系统、精氨酸加压素(argininevasopressin，AVP)等血管收缩系统过度活跃。肝硬化腹水患者循环功能障碍也与生存率相关，且是预后差的标志。低血压患者(平均动脉压≤82mmHg)与正常血压者相比，预后较差。有研究显示心脏指数(cardiacindex，CI)下降在HRS之前，事实上，cI是发生HRS的独立预测因素，除了血管功能失调，进展期HRS的肾脏灌注不足主要因为心输出量的相对不足，心脏指数低于1.5L/min/m2的腹水患者3、9、12个月的生存率比高于1.5L/min/m2者差。血管收缩系统的活性在肝硬化腹水也有预后价值。大约仅有30%的肝硬化腹水患者血浆肾素活性和醛固酮水平正常，而这些参数异常的患者预后较差。此外，如前所述，血浆。肾素活性、醛固酮和去甲肾上腺素水平的升高也较易进展为HRS。
四、肾功能
肝硬化因循环障碍可致肾功能不全，以全身血管阻力降低和有效血容量下降为特征，而这可致肾血管收缩和HRS。肾功能和循环功能不全的严重程度是肝硬化腹水患者预后的重要因素。肝硬化常常存在的肾功能异常一钠潴留程度与生存率下降有关。理想地衡量钠排泄水平应在患者停用利尿剂与70～90mmol/d低盐饮食5～7d，此时的尿钠水平可提示肝硬化腹水患者的预后。患者尿钠排泄大于钠摄入预后较好，而尿钠排泄显著减少(<10mmol/L)预后较差。
排泄自由水的能力下降与肝硬化腹水的长期预后有关，因为它反映了这些患者存在的神经体液紊乱和循环功能障碍。排泄自由水正常的患者存活率显著好于自由水排泄受损的患者。肝硬化腹水患者的大规模人群研究发现，水排泄对长期存活率有预测价值：肝硬化腹水患者水负荷(20mL/kg，5%葡萄糖)后尿量正常(>8mL/min)，1，5和1O年生存率分别为85%，41%和32%；尿量轻度减少(3—8mL/min)的患者生存率分别为55%，26%和13%；而尿量严重减少(<3mL/min)的患者生存率仅分别为37%，13%和3%。这项研究显示，水排泄与其它评估的参数相比，预后价值最好。
肝硬化并发肾功能衰竭以血清肌酐>1.5mg/dl为界。血清肌酐是晚期肝硬化患者预后的重要指标。美国肝移植分配体系把血清肌酐作为终末期肝病模型(theModelforEnd-StageLiverDisease，MELD)评分系统的一项参数。肾功能常用肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)来评估，GFR可通过血清肌酐水平计算得到或外源性标记物清除率得到。通常，临床中最常用来估计GFR的参数是血清肌酐。血清肌酐轻度增加(从1.2到1.5mg/dl)提示GFR下降，且与存活率下降相关。但是，血清肌酐非常易受肌肉分解、蛋白摄入等因素的影响，因此，它可能会在评价肝硬化患者肾功能时出现误差。
肝硬化患者发生肾功能不全的原因也有预测价值。这类患者发生肾功能不全最常见的病因是细菌感染和出血或体液损失导致的血容量减少。药物如非甾体抗炎药诱导的肾功能衰竭和原有肾脏疾病(主要是肾小球疾病合并酒精性肝病、慢性乙/丙肝感染；或其它慢性肾病)是相对较少的常见病因。一项562例失代偿肝硬化住院患者的研究显示：肾功能不全最常见的原因是感染，主要为SBP(46%)，其次分别为低血容量相关的肾功能障碍(32%)，HRS(13%)，和实质性肾病(9%)。并发肾功能不全患者3个月的总体生存率约为38%，中位生存期仅为41天。依其致肾功能不全因素而预后不同：原有肾实质性疾病(3个月生存率73%);血容量减少所致的肾功能衰竭(3个月生存率46%)；感染和HRS所致肾功能不全(3个月生存率分别为31%与15%)。
五、低钠血症
晚期肝硬化由于循环AVP升高致使自由水排出通道障碍，导致相对钠水过度滞留，因此，低钠血症较为常见。肝硬化腹水患者1年内发生低钠血症的风险为15%，出现此并发症后，1年存活率约为25%。研究显示难治性腹水患者低钠血症发生率可达50%。一项1000例此类患者的前瞻性多中心研究显示：血清钠≤135mmol/L为49%；130mmol/L<血清钠<135mmol/L、血清钠≤125mmol/L、血清钠≤120mmol/L分别为21.6%，5.7%和1.2%。由于高容量性低钠血症是肝硬化晚期的并发症，所以它可能与肝硬化的其它并发症有关系。通常，并发低钠血症比无此并发症的患者肝病更加严重，腹水更难控制，肝性脑病、SBP和HRS发生率更高。无论如何，血清钠、血清肌酐是肝硬化患者预后不良的独立的因素。低钠血症在患者进行肝移植也有一定的临床意义。肝移植前并发低钠血症可能增加移植1月内神经系统并发症、肾功能衰竭和细菌感染的风险，且增加3个月的死亡率。
六、预后模型
评估失代偿期肝硬化预后最常用的两个模型是Child—Pugh分级和MELD评分。预后模型如Child—Pugh分级和MELD评分的主要目的是提供精确的信息以便准确预测某些特定患者的生存期。几十年来，Child—Pugh分级一直在临床上用于评估腹水患者的生存率。这种分级最初用于评估肝硬化门脉高症患者行门体分流术的死亡风险。这一分级包含若干参数：腹水，肝性脑病，血清胆红素，白蛋白，凝血酶原时间。继其应用评估手术风险，Child-Pugh分级证实可评估肝硬化患者的长期预后。
Child—Pugh分级指标简单，决定其广泛应用于评估肝硬化患者的生存期。然而，Child-Pugh分级作为腹水患者的预后模型并非完美。首先，它不包含已知对肝硬化患者非常重要的预后因子：肾功能与循环功能。第二，这一模型中包含凝血酶原时间对腹水患者的预后价值较小。第三，血清胆红素≥10mg/dL后，分值无差别。最后，Child—Pugh分级包含肝性脑病和腹水，这两项主观性较强，易受临床医生的个人判断。Child—Pugh分级的另外一个问题在于Child—PughB。众所周知，A级患者不进行肝移植，除非出现并发症，通常中位生存期较长，而c级患者被认为应行肝移植手术。然而，B级患者朴朔迷离，一些患者可长期保持稳定，而另一些可很快恶化为c级。虽然已发现这些缺点很多年了，但是，目前还没有找到其它的广泛适用和客观衡量的预后模型。
创立MELD评分的最初目的在于预测颈静脉肝内门体分流术(Transjugular Intrahepatic PortosystemicShunt，TIPS)患者的生存率。此模型包含国际标准化比值(international normalizedratio，INR)、血清总胆红素水平、血清肌酐和肝硬化病因。这个模型后经去除病因这一项被修正，随后美国把MELD模型作为确定肝移植患者的优先权。这一系统的优点在于参数客观，有预测性。例如，胆红素也包含Child—Pugh分级内，是很有用的参数；肾功能不全与肝硬化患者预后不良密切相关；INR是凝血酶原时间的国际标准化比值。MELD模型在TIPS患者风险分层，HRS和急性食管静脉曲张破裂出血的短期存活预测和移植风险分层上也很实用。MELD优于Child-Pugh，因为它包含肝肾功能的参数，同时也排出主观性的参数，如肝性脑病和腹水。一般来说，MELD评分越高，预后越差，MELD>21是预后不良的标志。
然而，研究表明若干肝硬化亚群患者即使MELD评分低，但死亡率仍很高。严重钠潴留和稀释性低钠血症的腹水患者虽然预后较差，但是如果这些患者肌酐水平正常，他们MELD评分可能不会高。低钠血症和水排泄障碍与发生HRS和增加肝脏相关的死亡率密切相关，因此，MELD评分中增加血清钠有更好的预测作用。一项美国研究分析了2005—2006登记的肝硬化等待移植的患者，发现血清钠水平可增加MEID评分的预后能力。MELD评分和血清钠浓度都是死亡率的预测因素，当结合两者组成MELINNa评分时对患者短中期(3、6个月)预后评估的准确性优于MELD评分。Biggins等进行的多中心研究显示，MELD-Na评分<2O分、20～30分、>4O分，6个月死亡风险分别为6%、16%和37%。
年龄也是肝硬化的影响因素，年龄大往往提示病程较长，病情较重，Luca等将年龄和血清钠整合到MELD评分中，提出iMELD评分，发现其对肝硬化患者短期死亡率的预测优于MELD评分，尤其当MELD评分<15时。
七、小分子
最近研究显示miR-122、半胱氨酸蛋白酶抑制物C、血清N-末端C型钠尿肽原(N—terminalpro—C-typenatriuretic peptide；NT-proCNP)水平也与肝硬化预后密切相关。Waidmann O等关于107例肝硬化和143例对照组的研究显示，肝硬化并发腹水、SBP和HRS患者rniR-122显著低于无这些并发症的肝硬化患者。AhnHS等发现血清肌酐的正常肝硬化患者，半胱氨酸蛋白酶抑制物C是预后的有用指标，因为本研究显示半胱氨酸蛋白酶抑制物C与肾小球滤过率的关联较肌酐强。KochA等关于193例慢性肝病和43例健康对照者的研究显示，NT—proCNP水平与肝硬化腹水相关，NT—proCNP水平>2pmol/L提示预后不良。值得注意的是，NT—proCNP促进尿钠排泄，本应该对肝硬化患者有保护作用，但是由于其可至内脏血管扩张，引起肾灌注下降，反而发挥对肾功能不利的作用。
八、结语
肝硬化患者发生腹水，低钠血症预后较差。这些并发症的预后因素主要与晚期肝硬化患者潜在的循环功能不全有关。最常用的肝硬化预后模型为Child—Pugh分级和MELD评分(包括改良的)，一般来说，MELD评分优于前者。关于肝硬化患者预后的一些小分子如miR-122等已显示了很好的预测作用。肝硬化腹水的预后指标目前仍需进一步研究。
来源：肝脏