系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病。由于机体的免疫功能异常或者服用一些免疫抑制药物，SLE容易合并其他疾病，严重危害患者的身体健康。
近年来，对SLE患者合并血液系统恶性肿瘤的研究逐年增多，现就SLE与血液系统恶性肿瘤的相关性、发生原因及某些SLE治疗药物对非霍奇金淋巴瘤(NHL)发生的影响综述如下。
1 SLE与血液系统恶性肿瘤的相关性
Blomadal等对SLE患者进行随访发现，其肿瘤发生的危险胜较普通人群增加约25%，认为SLE主要与血液系统肿瘤有一定的相关性，而与实体肿瘤无关。
据文献报道SLE合并血液系统恶性肿瘤最多见的为NHL，和健康人群相比，SLE患者中NHL的发生率高3～4倍，由于SLE与NHL临床症状大致相似，如淋巴结肿大、发热、体质量下降、肝脾大、血细胞减少、抗核抗体(ANA)阳性等，二者有时较难区别。
国外有学者分析了淋巴瘤患者自身抗体的检测情况，发现28．5%的NHL及23．3%的霍奇金淋巴瘤(HL)患者有ANA阳性，少数NHL患者体内甚至可检测到抗SSA、SSB抗体(1．7%)、抗PM．SCL抗体(6．7%)，而抗ds-DNA、nRNP/Sm、SCL-70和Jo-1等抗体在HL和NHL中均未检测到。
其他淋巴组织增生性疾病如多发性骨髓瘤和白血病中也可检测到自身抗体的存在，可能与淋巴细胞异常增生分泌自身抗体相关，而ANA阳性及相关风湿病症状在淋巴瘤中更为常见SLE患者机体的免疫功能受到抑制，在受到感染的影响如幽门螺杆菌、EB病毒(EBV)以及HIV感染形成慢性抗原刺激可以导致基因突变，从而引起恶性淋巴瘤的发生。
当NHL出现骨髓浸润、造血功能低下、脾功能亢进、血细胞破坏、感染和噬血细胞综合征等时常出现全血细胞减少，当SLE患者合并NHL时，往往会被误认为是SLE引起的，而忽略了NHL。有学者研究发现SLE患者合并HL的发生率也明显高于合并其他非血液系统恶性肿瘤的发生率。
Bematsky等对9547例SLE患者并发HL状况进行了多中心的队列研究，发现SLE患者HL的标准化发病率(SIR)为2.4，同时，对13例合并HL的SLE患者进行了回顾性分析，SIR上升为3．6，表明SLE患者不仅NHL发病率高于一般人群，包括HL在内的其他淋巴细胞恶性肿瘤发生率也明显升高。
由于R-S细胞通常是由B淋巴细胞产生的，而SLE和HL均由慢性抗原刺激和异常B细胞激活EBV的致病作用产生，这也许是二者合并存在的主要原因。瑞典学者研究发现，SLE家族史是多发性骨髓瘤的一个危险因素(OR=2．66；95%CI1．12 6．32)。
然而，美国最近的一项病例对照研究中并没有确定SLE的家族史为多发性骨髓瘤的危险因素之一 。北美的一个大型的SLE协作组研究认为，SLE患者合并或不合并单克隆免疫球蛋白血症在临床表现或者药物暴露方面差异无统计学意义，并且无一例SLE合并单克隆免疫球蛋白血症的患者发生多发性骨髓瘤。
2 SLE合并 NHL的类型
有研究发现SLE患者中血液系统恶性肿瘤发生率最高的是NHL。Bloruadal等人为SLE患者合并淋巴瘤者多见，SLE发病15年内NHL发生的危险性较健康人群增高约33%。Bematsky等研究发现SLE患者发生NHL的SIR为3．64，平均年龄为55．3岁，患SLE与NHL的平均间隔时间为6．7年。
在42例发生NHL的患者中，21例有明确的淋巴瘤分型，最常见的类型是弥漫大B细胞型(52%)，其次为小淋巴细胞型(19%)和滤泡型(14%)，周围T细胞型及黏膜相关性淋巴样组织结外边缘区淋巴瘤各1例。
弥漫性大B细胞淋巴瘤在未合并SLE的NHL患者中占30%，但在一组SLE的多中心队列研究中，弥漫性大B细胞淋巴瘤占NHL的一半以上。Lofstron等的研究发现16例SLE合并NHL的患者中有10例为弥漫大B细胞淋巴瘤。
3 SLE患者合并淋巴瘤的原因或诱因
SLE合并淋巴瘤的病因和发病机制尚不明确，可能与体液免疫、细胞免疫、感染、遗传、药物、年龄等因素有关。目前SLE患者合并淋巴瘤可能的原因或诱因包括：
(1)当SLE患者的疾病活动度高、合并继发的干燥综合征或抗SSA、抗SSB抗体阳性时导致B细胞异常增殖，使B细胞淋巴瘤的发生危险性增。
(2)IFI16是P200蛋白家族中的成员，可以结合p53基因，p53编码基因的突变是合并淋巴瘤的自身免疫性疾病患者的一个预后不良因素。SLE患者中p53的特殊亚型与IFI16蛋白增加密切相关，可以抑制B细胞的凋亡，增加发生B细胞淋巴瘤的危险性。
另外，IFI16蛋白水平的增加可激活NF-κB，因此B细胞中IFI16蛋白水平增加可以使NF-κB活化增多并且增加靶向基因的转录；NF-κB可以诱导IL-6的表达，IL-6反向促进IFI16的表达，因此在SLE患者中IL-6-NF-κB-IFI16与B细胞的病理有关，也增加了B细胞淋巴瘤发生的危险性。
(3)相同的环境因素如病毒、化学物质可以引起人体的B细胞活化，易感者免疫耐受性减弱，B细胞通过与抗原结合并呈递给T细胞，使之活化，B细胞产生大量自身抗体，成为恶性肿瘤与SLE共同的触发因素。
(4)恶性肿瘤本身或产生的物质触发炎症或免疫反应是导致SLE合并淋巴瘤的一个原因 。
(5)可能与染色体如t(3；16)、t(14；18)异常等有关，多基因在某种环境条件下改变了正常的免疫耐受，可以影响自身抗体的分泌，因此可能增加SLE患者患淋巴瘤的危险。
(6)SLE的基本病理改变之一是血管炎，TNF-α促进MHC抗原表达，使自身细胞与激活的T淋巴细胞相互反应，与SLE的发生相关。TNF-α 和IL-10是炎症、凋亡、Th1／Th2平衡的主要免疫调节因子，有研究发现血清中TNF-α和IL-10可以影响NHL特别是弥漫大B细胞淋巴瘤的发生和预后。
Rothman等通过对欧洲八国、加拿大和美国关于淋巴瘤流行病学研究的一些未公开数据进行分析发现，TNF-α仅的遗传变异可能影响样本患NHL的危险性，TNF-α单核苷酸启动因子多态现象和弥漫大B细胞淋巴瘤的发生危险性密切相关。
TNF-α过表达可以通过NF-K B通路促进炎症发生，促进淋巴细胞增殖，进而促进林巴瘤的发生；IL-10可以减少TNF-α的生成，抑制NHL；SLE患者由于自身免疫系统的紊乱及细胞因子IL-10的表达水平降，导致NHL发生的危险性相对增加。
(7)Lin等通过对台湾地区女性SLE患者进行的一项回顾性调查研究发现，年泾患者较老年患者发生血液系统恶性肿瘤的危险性高。
调查发见SLE患者发生血液系统恶性肿瘤有2个高峰年龄段，主要为21～30岁和41～50岁，并且认为SLE患者较健康人发生血液系统恶性肿瘤的潜伏期短。
但是该研究有一定的局限性，未调查个人身体素质、吸烟情况、职业、文化水平等与肿瘤发生的相关性。
4 SLE患者使用免疫抑制药物与NHL的相关性
SLE治疗过程中常使用一些免疫抑制药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等。有学者认为一些免疫抑制药物可以增加患NHL的危险性，原因主要有：
(1)SLE患者的免疫调节或免疫抑制治疗可直接造成易感基因突变，减弱“免疫监视”机制，B细胞异常增殖将增加患NHL的危险性；
(2)有些免疫抑制剂存在致癌作用，使用时间过长时可能会引起免疫功能紊乱旧，因此认为服用免疫抑制药物与NHL的发生有关联。
Kwi等对一部分先诊断为SLE后出现恶性肿瘤的患者研究发现，使用免疫抑制剂环磷酰胺及使用的剂量对于血液系统恶性肿瘤的发生有一定影响。
使用环磷酰胺累积剂量大于6 g的患者发生恶性肿瘤的概率较高，但是未发现使用途径与肿瘤发生的相关性。但是，也有学者认为使用免疫抑制剂并不能增加患NHL的危险性，AbuShakra等对724例SLE患者进行随访，发现6例合并血液系统肿瘤的患者均未使用环磷酰胺等免疫抑制剂。
在Smedby等的研究中，8例SLE合并NHL患者的SLE临床表现很严重，但是仅有一例在NHL出现之前曾使用过免疫抑制药物，说明NHL的发生危险性与SLE活动性的相关性比与药物暴露的相关性更大。
因此，SLE患者在选择使用免疫抑制药物时要结合临床症状、体征，尽量避免使用多种药物，以免引起严重的不良反应。
5 展望
SLE合并淋巴瘤在临床上是发生率相对较低的一类疾病，但是对于这类疾病我们一定要给予重视。临床上碰到SLE患者无明显的SLE活动期症状，但是出现发热、淋巴结肿大、肝脾大或者血液学异常甚至免疫学异常时要警惕患淋巴瘤的可能性。
由于目前对于SLE合并血液系统恶性肿瘤的发生机制还不是很清楚，因此还需要继续研究，争取寻找主要发病原因，以期避免NHL的发生，减少患者的痛苦。
来源：白血病.淋巴瘤