幽门螺杆菌阴性消化性溃疡与出血关系的多中心对照研究
发布时间:[2011.06.23] 点击:148次
幽门螺杆菌（HP）已被证实是消化性溃疡发生及复发的重要病因，在过去的15年里经典的Hp根除方案在世界各地被广泛应用，Hp的感染率得到显著下降[1-5]有学者报道HP阴性、与NSAIDs无关的消化性溃疡——特发性溃疡在西方国家有增多的趋势[6-7]，北美的研究显示约11% ~44%的消化性溃疡属于Hp阴性的特发性溃疡[8]与之相反，欧洲部分地区的调查结果显示坳阴性的特发性溃疡发生率仍低于10%。目前关于Hp阴性的溃疡在出血患者中的比例高低仍存在争议，初步的推测认为与地区差异有关[9]香港的研究资料也表明，H阴性的特发性溃疡出血发病率有逐渐增多的趋势，且这类溃疡容易再出血[ IO-II]。随着我国环境质量的改善和Hp根除的广泛开展，可能也存在Hp感染率逐步下降的趋势，但这是否影响到消化性溃疡的重要并发症——消化道出血的发生还未可知，Hp阴性溃疡在我国消化性溃疡出血中的确切比例也不清楚。因此，本项研究的首要目的是通过开展国内的多中心临床研究，观察Hp阴性溃疡出血在消化性溃疡出血中的比例，以非出血消化性溃疡作为对照，明确Hp感染与溃疡出血的相关性，以及Hp阴性和阳性溃疡出血是否存在溃疡形态、数目、部位和预后上的差异。
另外，对于消化性溃疡出血期间究竟应该采用何种方法诊断Hp感染，长期以来一直未能统一。既往研究结果显示[11]尽管通过联合快速尿素酶试验和组织学方法，在溃疡出血期间诊断Hp阴性的患者中，1个月后的尿素呼气试验复查时可以发现79%的病例为Hp阳性，因此延迟的Hp检测时机很有必要。也有作者认为急性出血并未降低联合快速尿素酶试验和组织学的敏感性，而组织学的可靠性要更高一些。因此，本研究的次要目的是观测在初次检测Hp阴性的溃疡出血病例中，究竟有多少病例在1个月后的复查中转变为Hp阳性，以探讨Hp复查检测的必要性。
资料与方法
一、研究中心及病例数
本研究拟定于2006年4月至2007年3月期间在上海长海医院等国内14个研究中心中进行，每个中心预期调查30例经急诊内镜诊断为胃溃疡和（或）十二指肠溃疡合并出血的患者（PUB组），同时调查30例不伴出血的胃溃疡和（或）十二指肠溃疡患者作为对照（PU组）。共拟入选840例患者，消化性溃疡合并及不合并出血组各420例。因本研究涉及采集人体组织标本，所有病例在入选前均取得患者的知情同意，研究方案获得负责单位伦理委员会批准。
二、入选及排除标准
1。PUB组入选标准：年龄18—65岁，男女不限，因上消化道出血症状（呕血或黑便）就诊，粪便或呕吐物检测有血液或隐血阳性，l周内胃镜检查诊断为十二指肠球部溃疡、胃溃疡或复合溃疡（ForrestI a—Ⅲ级）。
2．PU组入选标准：年龄18~ 65岁，男女不限，无消化道出血症状，可伴有腹痛、反酸等消化道症状，内镜诊断为十二指肠球部溃疡、胃溃疡或复合溃疡。要求为PUB组患者入选期间在同一中心收集的病例。
3．排除标准：胃癌、卓．艾综合征、胃手术史、食管静脉曲张破裂出血、反流性食管炎、Barrett食管、贲门黏膜撕裂、急性胃黏膜等病变者，但因冠心病、关节炎等长期服用NSAIDs药物、阿司匹林者可以入选。
三、胃镜检查
1．消化性溃疡出血的Forrest分级[12]：PUB组患者胃镜检查过程中发现消化性溃疡，按照国际、国内上消化道出血诊治指南[13-14]的推荐，进行Forrest分级（la级，喷射样出血；lb级，活动性渗血；Ⅱa级，血管裸露；Ⅱb级，血凝块附着；Ⅱc级，黑色基底；Ⅲ级，基底洁净）。检查过程中至少留存2张溃疡照片，并详细描述溃疡的数目、形态、大小和部位，所有胃镜图片均发送至长海医院由专人进行评判。
2．非出血消化性溃疡的内镜下分期：单纯消化性溃疡胃镜检查过程中，按照活动期(AI、A2)、愈合期(Hl、H2)和瘢痕期(SI、S2)进行分期。
四、HP感染的诊断
PUB组和PU组内镜检查过程中，发现溃疡后均立即取2块胃窦黏膜标本和1块胃体黏膜标本，其中l块胃窦黏膜标本行快速尿素酶试验检测，另外l块胃窦黏膜标本和1块胃体黏膜标本置人福尔马林液中待组织学检查。胃溃疡患者另行常规活检排除癌变。组织学检查采用常规HE染色和吉姆萨染色，若有条件可采用Warthin-Starry银染。Hp感染的诊断参照最新的脚诊治指南[15]，依据快速尿素酶试验和组织学结果，其中任何1项阳性判断为Hp感染，两项全部阴性判断为Hp阴性。对于初次检查Hp阴性者，于1个月后进行尿素呼气试验检测，排除初次检测的“假阴性”可能，各中心可根据实际情况选用13C或14C．尿素呼气试验。
五、病例，对照的研究设计
为明确究竟是Hp阳性还是Hp阴性的消化性溃疡更易引起消化道出血，可采取队列研究观察2组一段时期内的消化道出血的发病率。因临床开展队列研究存在较大困难，因此采用病例·对照研究，即以Hp阴性为危险因素，研究对象为PU患者，以出血和不出血为研究终点，推测出血与既往Hp感染的关系。若出血组中Hp阴性患者的比例显著高于不出血组，且差异具有统计学意义，则推断Hp阴性是消化性溃疡出血的危险因素，反之则推断Hp阳性是出血的危险因素。
六、统计学分析
数据采用Epidata软件统计录入，由SAS统计软件分析。率的比较采用X2检验，计量资料比较采用t检验或Fisher精确概率分析，P<0. 05为差异有统计学意义。
结 果
一、一般结果
最终入选资料完整、可供分析的患者共617例，其中PUB组263例、PU组354例。PUB组和PU组的男女比分别为0. 814:1和0.843:1，平均年龄分别为(44.4±15.1)岁和(45.8±13.0)岁，平均身高分别为(170.1±6.6) cm和(169.6±6.2) cm，平均体重分别为( 64,6±10. 2) kg和(67.2±10.4)kg；2组在男女比以及平均年龄、身高和体重等一般状况方面差异无统计学意义(P>0.05)。617例患者近期均未使用过NSAID药物，PUB组中仅有l例(0.4%)有明确的H感染史，PU组中有3例(0.8%)有明确的H感染史（其余病例Hp感染史均不祥），2组差异无统计学意义(P>0. 05)。PUB组有19例(7.2%)的病例合并有心血管或呼吸系统的慢性疾病，PU组仅有10例(2.8%)的病例合并上述慢性疾病，2组差异有统计学意义(P<0.05)。PUB组中单纯以呕血或黑便为主要上消化道出血表现的病例分别为10例(3.8%)和193例(73.4%)，其余60例( 22. 8%)同时具有呕血和黑便的临床表现。在首次出现呕血或黑便症状后，PUB组距离胃镜检查的平均时间为(14.4±l0. 3)h。
二、Hp阴性的消化性溃疡与出血的关系
PUB中共有161例在初次检测中具有尿素酶试验或组织学任何一项阳性，Hp阳性率为61. 2%( 161/263)，其余病例均为非Hp和非NSAID溃疡导致的消化道出血。通过进一步的对照分析显示，PU组的Hp阳性率达87. 9%( 311/354)，显著高于PUB组(P <0. 001)，表明Hp阴性的消化性溃疡更容易并发出血。
三、Hp阴性的消化性溃疡出血复查结果
在102例初次检测Hp为阴性的消化溃疡出血病例中．共有97例于1个月后接受了Hp感染的再次检测，采用13C或14C．尿素呼气试验，结果无一例发现坳阳性，表明尽管在溃疡出血期间，组织学合并快速尿素酶试验的Hp检测结果可靠，并未受到出血的影响。因此，在溃疡出血停止1个月后进行Hp感染的补救检测显得没有必要，同时也间接证实，Hp阴性溃疡在我国目前的消化性溃疡出血中所占的比例的确较高。
四、Hp阴性消化性溃疡的临床特征
为明确Hp阴性的溃疡是否具有独特的临床特点，本研究将PUB组263例溃疡出血患者分成了Hp阴性组（102例）和Hp阳性组（161例），对2组患者的平均发病年龄、性别比、呕血发生率、溃疡发生率、溃疡平均直径等参数进行了比较（表1），结果显示Hp阳性组除复合溃疡发生率明显高于Hp阴性组(P=0.018)，其他各项2组间差异无统计学意义（JP均>0, 05）。2组均以十二指肠球部溃疡发生率居多，其中均以球部前壁发生为主，其次为球部大弯侧，球后罕见（仅在l例Hp阴性溃疡合并出血患者中发生）。值得注意的是，无论在十二指肠溃疡出血还是胃溃疡出血患者中，Hp阴性者的ForrestⅢ级的比例均低于Hp阳性者：在十二指肠溃疡出血患者中，85.5%(65/76)的Hp阴性患者溃疡基底清洁，而Hp阳性者中这一比例高达92.l% (117/127)；在胃溃疡出血患者中，Hp阴性和阳性患者中这一比例分别为74. 1%( 20/27)和82.6% (38/46)。尽管2组间ForrestⅢ级的比例比较差异无统计学意义（尸均>0. 05），但显示出Hp阴性溃疡较Hp阳性溃疡引起的消化道出血有更为严重的趋势。
讨 论
通过在国内首次开展的多中心对照研究，可以对我国目前的Hp感染流行病学现状和消化性溃疡合并出血的流行趋势做出初步判断。本项多中心研究表明，我国Hp阴性的溃疡出血比例较高(38. 8%)，高于香港地区的18. 8%和欧洲地区的4%。12%[16-17]。
随着总体人群Hp感染率的降低，我国目前Hp阴性溃疡在消化性溃疡出血中的比例逐步增高，已经形成Hp阴性溃疡更容易并发出血的趋势，这一结论对临床治疗消化道出血和Hp感染有重要的指导意义。首先，这意味着对于Hp阴性的消化性溃疡的治疗要更加重视，因为这部分患者可能更容易并发出血等严重并发症，要注重这部分患者的随访和溃疡是否达到愈合的监测；其次，对Hp是否应该进行广泛根除需要重新审视，尽管Hp感染的后果严重，能引起胃癌等严重疾病，但是Hp引起的良性疾病——消化性溃疡在却根除后，是否会引起出血发病率的增加值得讨论，因为上消化道出血仍是目前临床常见的危重急症，每年耗费大量的医疗资源。Hp阴性溃疡的增多，一方面与Hp根除广泛开展有关，另一方面可能与NSAJD药物、心血管药物的使用增多有关。欧美地区的Hp阴性溃疡发病较多，也与其广泛应用上述药物有关，因此我国大陆地区今后可能有Hp阴性溃疡进一步增多的趋势。
Hp阴性溃疡占消化道出血比例的增加，与Hp易导致消化性溃疡的共识并不矛盾。本研究也证实，单纯消化性溃疡患者中仍维持较高的Hp感染率(87.9%)，表明H与消化性溃疡仍存在较高的相关性，并且在溃疡出血患者中Hp阳性者仍占有绝对优势（占61. 2%）。本研究的结论与香港地区的结果类似[1]，表明_亚洲地区的H流行趋势较一致，Hp根除的开展也较欧美广泛，但香港地区与大陆地区不同的是在单纯消化性溃疡中，有较高比例的NSAID相关溃疡。因此，是否我国与欧美地区存在Hp相关疾病及其预后的差异还需要在今后的研究中进一步研究。
此外，有研究表明Hp阴性和坳阳性的消化性溃疡在临床特征上存在较大差异，Hp阴性的溃疡较Hp阳性溃疡直径大，常多发，易导致出血¨8J。但本研究中Hp阴性的溃疡出血与Hp阳性的溃疡出血临床特点差别不显著，尽管Hp阴性溃疡出血具有在短期内再次出血（Forrest I a~Ⅱb级）的趋势，但因样本量等因素尚不能得出肯定结论。
本研究对于我国的消化道出血患者是否可在溃疡出血期间行Hp感染的检测也提供了参考依据，即在溃疡出血期间，快速尿素酶试验和组织学联合检测仍可以作为坳感染的金标准，在出血停止后1个月进行呼气试验的复查显得没有必要，未发现因出血期间进行Hp检测而造成“假阴性”的结果。这一结论与国外的相关研究存在差异，可能因人群和Hp检测方法的不同，尚需开展大样本的临床研究加以明确。
总之，尽管本研究是国内迄今为止参加单位最多的关于消化道出血的多中心临床研究，但在各中心的研究同质性、病例随访等方面尚存在一定缺陷。
本研究初步证实了，目前我国大陆地区Hp阴性的消化性溃疡在消化道出血中的比例增加，Hp阴性溃疡更易导致消化道出血，需要引起消化专科医生的重视，并且为消化性溃疡及其出血并发症的临床诊治提供了最新依据。
参考文献
[1] Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in PepticUlcer Disease. Helicobacter pylori in peptic ulcer diseaae. JA-MA, 1994, 272: 6592。
[2] The EUROCAST Study Group. Epidemiology of, and risk factorsfor, Helicohacter pylori infection among 3194 aaymptomatic suh-jects in 17 populations. Gut, 1993, 34:1672-1676。
[3] Marshall BJ, Goodwin CS, Wawen JR, et al. Ptoapeetive doub-le-blind trial of duodenal ulcer relapee after eradication ofCampylobacter pylon. Lancet, 1999:1437-1451。
[4] Sung JJ, Chung SC, Ling TK, et al. Antibacterial treatment ofgastne ulcers associated with Heticohacter pylmi. N Engl J Med,1995 , 332 : 139-142。
[5] Sung U, LerW; WK, Suen R, et al. One week antibidics versusmaimenance acid suppression therapy for Helicobacter pylori u-sociated peptic ulcer bleeding. IhS Dia Sci, 1997, 42:2524-2528。
[6] Ciociola AA, McSorley DJ, Tumer K, et al. Helicobacte pyloriinfection rates in dLrodenal ulcer patients in the United States maybe lower that previously estimated. Am J Castroenterol, 1998,93 :574-578。
[7] Craham DY_ Larrge US clinical trials report a hi幽 propmtion ofH. pylori-negative duodenal ulcers at study ento aa well as a luShrecurrence rate after cure of the infection: have )ve all beenwrong? Gastroenterology, 1998, 114: A17。
[8] Miwa H, Sakaki N, Sugano K, et rrl. Recurrent peptic ulcers inpatients followiW: successful Helicohacter pylori eradication: amuhicenter atudy of 4940 patients. Helicobacter, 2004,9:9 -16。
[9] Nishikawa K, SugiyamaT,Kato M,cI al.Nan-Helicobacter py-lori and non-NSAID peptic ulcer disease in the Japanese Popula.tion. EurJ GastroenteroJ Hepatol, 2000, 12: 635-640。
[10] Chan HLY, Wu JCW, Chan FKL, et aI.IBnon-Helieobacter py-lori, non-NSAID peptic ulcer a common caus.e of upper GIBleeding?A prospective study of977 patiems. Gastrointeat En-dosc, 2001, 53:438-442。
[11] Hung LCT, Chinf; JYL, SunS JJY, et al. Long-Lerm outcome ofHelicobacter pylori-negative idiopathic bleedin8 ulcers:a—n-*pective cohort study. Gastroenterol, 2005, 128: 1845-1850。
[12] Forrest JA, Finlayson ND, ShearmKn DJ. Endoscopy in lpsLroin-testinal bleediry;. Lancet, 1974,2:394-397。
[13] Gralnek IM, Badcun A, Bardou M. Management of acute bleed-ing froma peptic ulcer. N Engl J Med, 2008, 359: 928-937。
[14] 中华医学会消化内镜学分会，急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南（2009，杭州）．中华消化内镜杂志，2009, 26:449 452。
[15] 中华医学会消化病学分会，第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告，胃肠病学，2008, 13: 42-46。
[16] Arroyo M, Fome M, de Argila C, et al.The prevalence of pepticulcer not related to Helicobacter pylori or non.steroidal anti-in. flammatory drug use is negligible in southem Europe. Helicvbacter, 2004,9:249-254。
[17] Arentsa N, 'lhijsb J.van Zweta A,d d,Does the deelirunSprevalence of Helicobacter pylori unmask patients with idiopathicpeptic ulcer disease? Trenda over an8 year period. Eum J Cas-troenterol&Hepatol, 2004, 16: 779-783。
[18] Chu KM, Kwok KF, Law S,et aI.Patients with Helicobacter py-lori positive and negative duodensl ulcers have distinct clinicalcharacteristics. World J Gastroenterol, 2005, 11: 3518-3522。
来源：华语消化网