幽门螺杆菌(H．pylori)感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的重要病因。目前推荐的H. pylori初次根除方案为抑酸剂或铋剂联合两种抗生素如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素等。尽管该方案的有效率较高，但仍有近200的患者根除失败 [1]，近年一线三联疗法的根除失败率日益增高。抗生素耐药是造成根除失败的主要原因，其中克拉霉素和甲硝唑的耐药问题尤为突出[2-5]．更换敏感抗生素以行补救治疗是解决上述问题的关键。本研究应用含多西环素的四联方案补救治疗H．pylori初次根除失败的患者．旨在评价其有效性和安全性。
一、对象与方法
一、研究对象
连续收集2010年4-11月上海仁济医院消化内科H. pylori初次根除失败的患者37例，其中男13例，女24例，年龄28-58岁，平均(47.0±8。7)岁。所有人选者均符合下列标准：①胃镜联合组织病理学检查诊断为消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎或非溃疡性消化不良；②快速尿素酶试验证实H．pylori阳性；③初次治疗方案为质子泵抑制剂( PPJs)/枸橼酸铋钾（标准剂量）+阿莫西林(1000mg)/甲硝唑(400 mg)+克拉霉素(500 mg)，2次/dx7 d；④初次治疗结束4周后复查13C_尿素呼气试验(UBT)阳性，提示初次根除失败。本研究经伦理委员会批准，所有入选者均知情同意。
二、方法
1．药物：埃索美拉唑镁肠溶片(10 m夕粒，阿斯利康制药有限公司），枸橼酸铋钾（110 mg/粒，苏州东瑞制药有限公司），多西环素[100 mg/粒，永信药品工业（昆山）有限公司]，阿莫西林(500 mg/粒，珠海联邦制药股份有限公司）。
2．治疗方案：四联补救治疗方案为埃索美拉唑(20 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)+多西环素(100 m9)+阿莫西林(1000 mg)，2次/dx10 d，于初次治疗失败1个月后进行。
3．H．pylori根除情况评估：所有患者于补救治疗结束4周后复查13C_UBT以评估H．pylori根除情况。阴性者为补救治疗成功，阳性者为补救治疗失败。
4．不良反应评估：补救治疗结束时和结束4周后随访，了解患者有无口腔异味、纳差、便秘、腹泻、皮疹等不良反应。
三、统计学分析
应用SAS 6.12统计软件，H，PYfori梭除率舶A析采用意向治疗(I)分析和符合方案(PP)分析。
结 果
一、一般情况
4例(10.8%)女性患者失访，其余33例患者完成治疗、根除情况评估和2次随访并纳人统计分析，其中男13例，女20例。
二、H．pylori根除率
33例患者于补救治疗结束4周后复查13C_UBT，25例H. pylori阴性，提示补救治疗成功，其中男1 1例，女14例；8例H. pylori阳性，提示补救治疗失败，其中男2例，女6例。补救治疗ITT分析根除率为67.6%(95% CI: 52.5%-82.6%)，PP分析根除率为75.8%(95% CI: 61.7%-90.3%)。
三、不良反应
33例完成2次随访的患者中，21例（63.6%，男9例，女12例）于首次随访时报告药物不良反应，15例口腔异味，5例纳差，1例便秘；所有不良反应均较轻微，停药后即消失，第2次随访时均无不良反应。其余12例患者两次随访均未报告口腔异味、纳差、便秘、腹泻、皮疹等不良反应。
讨 论
根除H．pylori是治疗慢性活动性胃炎、消化性溃疡等的关键，但MaastrichtⅢ共识推荐的初次根除方案失败率较高，接近20%刚。近年，国内外儿童和成人的H，pylori原发耐药率呈上升趋势。目前观点认为甲硝唑的高原发耐药率是初次根除失败的主要原因，而克拉霉素的高继发耐药率则是补救治疗失败的主要原因。西班牙2002-2006年的统计数据显不，35.7%的儿童对甲硝唑耐药，54.6%对克拉霉素耐药，17.2%对甲硝唑和克拉霉素双重耐药 [2]。2002-2005年期间，国内浙江地区儿童对甲硝唑的耐药率从31.8%上升至51.8% [3]。来自爱尔兰的研究Pu发现．当地成人对甲硝唑和克拉霉素的原发耐药率分别为31.5%和13.2%．双重耐药率为8.6%。在台湾地区，甲硝唑和克拉霉素的原发耐药率分别为26.7%和10.6%：在含克拉霉素的初次根除方案治疗失败者中，继发耐药率大幅上升，高达78.7%[5]。因此更换敏感抗生素是补救治疗成功的关键。
多西环素由土霉素经6α位脱氧所得，是一种半合成四环素类抗生素．制品为盐酸盐半乙醇半水合物，属广谱抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用。国内学者早在上世纪90年代即开始探索多西环素根除H．pylori的作用，临床研究 [6]显示多西环素联合枸橼酸铋的疗效不甚理想，H．pylori根除率仅为16.3%。近年来随着配伍方案的优化，多项研究发现多西环素可安全、有效地用于H．pylori初次和补救治疗。其中多西环素联合奥美拉唑、阿莫西林-克拉维酸钾的初次根除率达68%[7]。予两次根除失败者多西环素联合奥美拉唑、枸橼酸铋、阿莫西林四联补救根除治疗方案，H．pylori根除率高达92%[8]上述研究表明多西环素的药物配伍是影响最终根 3除率的关键。尽管阿莫西林的应用较为广泛，但H．pylori对该药的原发和继发耐药均较少见[8,9]，故多西环素配伍阿莫西林适合作为补救方案中抗生素之选。枸橼酸铋以其高密度胶体状结构与H．pylori的细胞壁脂质层紧密缔结，可影响脂质层合成，由此导致细菌死亡，该机制独立于细菌的耐药变异。PPIs可提高胃内pH值，为酸敏感类抗生素阿莫西林发挥药效提供了前提条件。故本研究以多西环素联合埃索美拉唑、枸橼酸铋钾和阿莫西林补救根除H. pylori，结果示根除率约70%，尽管不良反应发生率较高，但多较轻微，且停药后可迅速消失，因此总体安全性良好。
MaastrichtⅢ共识推荐将含铋剂的四联疗法作为首选补救方案，其中PPIs(bid)+枸橼酸铋钾 7(120 mg qid)+甲硝唑(500 mg tid)+四环素(500 mg qid)，至少1周的应用较为广泛，该方案的加权平均根除率为77.2%[10]。本研究所采用的四联方案与MaastrichtⅢ共识推荐的补救方案根除率相仿，不良反应轻微且可逆，表明含多西环素的 8四联补救方案安全、有效，可作为H．pylori初次根除失败后补救治疗的备选方案。
参考文献
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